Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/1/analiza-bazy-cochrane.php on line 32

Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/1/analiza-bazy-cochrane.php on line 32

Warning: include(): Failed opening 'header_rest.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/1/analiza-bazy-cochrane.php on line 32

Analiza bazy Cochrane




Autorzy:
Prof. Rafał Kurzawa
Prezes Sekcji Płodności i Niepłodności Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego. Kierownik Kliniki Medycyny Rozrodu i Ginekologii- Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie.

Dr n. med. Przemysław Ciepiela
Związany z Kliniką Medycyny Rozrodu i Ginekologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie. W 2012 kończy specjalizację z ginekologii i położnictwa. Członek polskich i zagranicznych towarzystw naukowych, w tym Polskiego Towarzystwa Medycyny Rozrodu, Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego, Towarzystwa Biologii Rozrodu, Europejskiego Towarzystwa Medycyny Rozrodu i Embriologii. Od początku kariery zawodowej zajmuje się diagnostyką i leczeniem niepłodności. Przedmiotem jego szczególnego zainteresowania jest endokrynologia ginekologiczna i embriologia.


Komentarz dotyczący metaanlizy porównującej skuteczność rekombinowanych i moczopochodnych gonadotropin w stymulacji do zapłodnienia pozaustrojowego (van Wely M et al. Recombinant versus urinary gonadotrophin for ovarian stimulation in assisted reproductive technology cycles (Review). Cochrane Database Syst Rev. 2011 Feb 16;(2):CD005354.)

W Polsce przeprowadza się obecnie ponad 8 tysięcy cykli zapłodnienia pozaustrojowego (IVF/ICSI) rocznie. Osiągamy bardzo wysoką skuteczność przeprowadzanych procedur, wyrażoną odsetkiem uzyskiwanych ciąż i porodów. Zgodnie z danymi europejskiego monitoringu wyników leczenia metodami zapłodnienia pozaustrojowego (EIM – European IVF Monitoring), w 2009 roku w Polsce wykonano ponad 6,5 tysiąca transferów zarodków do jamy macicy, uzyskując ponad 40-procentowy odsetek ciąż i 27-procentowy odsetek porodów. Pomimo uzyskiwania satysfakcjonujących na tle światowym wyników, strategia każdego ośrodka zajmującego się zaawansowanymi technikami wspomaganego rozrodu (ART – Assisted Reproductive Techniques) sprowadza się do ciągłej optymalizacji programu zapłodnienia pozaustrojowego.

Aktualnie szczególną wagę przywiązuje się do indywidualizacji postępowania w przypadku kontrolowanej hiperstymulacji jajników. Postuluje się dobór protokołu dla danej pacjentki „szytego na miarę” zarówno w aspekcie zastosowanego protokołu, jak i typu oraz dawki zastosowanych gonadotropin, uwzględniając skuteczność i bezpieczeństwo procedury. Większość z nas decyzję o wyborze konkretnego protokołu opiera na zdobytym doświadczeniu oraz wynikach publikowanych w światowym piśmiennictwie. Do chwili obecnej badania porównujące różne metody hiperstymulacji jajników z zastosowaniem preparatów rekombinowanego hormonu folikulotropowego (rFSH – recombinant Follicle-Stimulating Hormone) i preparatów gonadotropin moczopochodnych dawały różne, często sprzeczne wyniki. W świetle rozbieżnych danych istotna, z punktu widzenia praktycznego, wydaje się być najnowsza metaanaliza umieszczona w bazie Cochrane autorstwa Madelona van Wely i wsp. porównująca skuteczność działania preparatów rFSH ze skutecznością trzech głównych rodzajów moczopochodnych preparatów gonadotropin: Metaanaliza objęła badania z randomizacją, w których zastosowano takie same kryteria włączenia do badania oraz tożsame, miarodajne metody statystyczne. Ostatecznie zakwalifikowano 42 badania kliniczne obejmujące 9606 par. Za kryterium skuteczności przyjęto urodzenie żywego dziecka, a głównym kryterium oceny bezpieczeństwa była częstość występowania zespołu hiperstymulacji jajników (OHSS – Ovarian Hyperstimulation Syndrome).

Wyniki metaanalizy Madelona van Wely i wsp. nie wykazały istotnych różnic pod względem uzyskiwanych odsetków żywych urodzeń oraz liczby ciąż utrzymujących się powyżej 20 tygodni (OR: 0,97; 95%CI: 0,87–1,08; 28 badań klinicznych; n=7339), gdy porównano preparaty rFSH z całą grupą moczopochodnych preparatów gonadotropin (tj. hMG/HP-hMG, FSH-P oraz FSH-HP). Natomiast wykazano istotnie większą liczbę żywych urodzeń po zastosowaniu preparatów hMG/HP-hMG w porównaniu do rFSH (OR: 0,84; 95%CI: 0,72–0,99; p=0,04; 11 badań klinicznych; n=3197). Innymi słowy, gdy osiągany odsetek urodzeń przy zastosowaniu preparatów hMG/HP-hMG wyniósł 25%, to przy użyciu rFSH analogiczny odsetek urodzeń żywych wyniósłby 19–25%. Nie wykazano istotnych różnic pomiędzy odsetkami urodzeń żywych, porównując rFSH z FSH-P (OR: 1,26; 95%CI 0,96-1,64; 5 badań klinicznych, n=1430) oraz rFSH z FSH-HP (OR: 1,03, 95%CI: 0,86-1.22; 13 badań klinicznych, n=2712). W odniesieniu do rodzaju zastosowanej metody desensybilizacji nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy rFSH a hMG/HP-hMG w protokole z antagonistą GnRH (OR: 0,89; 95%CI: 0,55-1,43; n=280), krótkim protokole z agonistą GnRH (OR: 0,92; 95%CI: 0,70-1,21; n=7718) oraz w przypadkach, gdy nie hamowano wydzielania przysadkowego (OR: 1,23; 95%CI: 0,77-1,97; n=504). Również nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic pomiędzy stymulacją jajników z zastosowaniem rFSH oraz moczopochodnych gonadotropin pod względem uzyskiwanego odsetka żywych urodzeń w tzw. cyklach świeżych (OR: 0,97; 95%CI: 0,88-1,07; n=8744) oraz kumulatywnej liczby urodzeń w cyklach z wykorzystaniem „świeżych” i kriokonserwowanych zarodków (OR: 1,16; 95%CI: 0,93-1,44; n=1656). Nie stwierdzono także różnicy w ryzyku wystąpienia poronienia pomiędzy rFSH i hMG/HP-hMG (OR 1,16; 95%CI: 0,95-1,47; n=6663).

W aspekcie bezpieczeństwa zastosowanych gonadotropin porównane zostało ryzyko wystąpienia zespołu hiperstymulacji (OHSS). Nie stwierdzono istotnej różnicy pod względem częstości występowania zespołu OHSS u kobiet, u których zastosowano stymulację z użyciem preparatu rFSH lub dowolnego preparatu moczopochodnego: rFSH vs. hMG/HP-hMG (OR: 1; 95%CI: 0,58–1,71); rFSH vs. FSH-P (OR: 1,79; 95%CI: 0,89–3,62); rFSH vs. FSH-HP (OR: 1,11; 95%CI: 0,7–1,75). To oznacza, że gdy dla grupy stymulowanej gonadotropinami moczopochodnymi ryzyko OHSS wynosi 2%, to tożsame ryzyko dla pacjentek stymulowanych rFSH wyniesie między 1,7% a 3,2%.

Jakość dowodów w przytoczonej metaanalizie poddana została weryfikacji i ocenie przez grupę roboczą GRADE (The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) która potwierdziła wysoką wiarygodność uzyskanych wyników. Autorzy metaanalizy w konkluzji uznali, że z uwagi na zbliżoną skuteczność i bezpieczeństwo wybór rodzaju gonadotropiny powinien zależeć od jej dostępności, wygody stosowania oraz kosztów leczenia. Wysoka jakość uzyskanych dowodów wg van Wely’ego i wsp. poddaje w wątpliwość, czy wyniki kolejnych badań mogą wskazać na istotne różnice w efektywności i bezpieczeństwie pomiędzy stosowanymi gonadotropinami.

Należy się zastanowić, na ile wyniki przedstawionej metaanalizy mają istotne przełożenie praktyczne.

Po pierwsze, zminimalizowano potencjalny wpływ błędu związanego ze sponsorem badania, gdyż z 42 randomizowanych badań objętych analizą, 19 było sponsorowanych przez różne koncerny farmaceutyczne [w tym 7 przez Merck-Serono, 6 przez Ferring, 4 przez Organon (obecnie MSD), 2 przez IBSA]. Przy czym jakość przeprowadzonych badań sponsorowanych wg autorów analizy była wyższa niż jakość badań niesponsorowanych.

Po drugie, wykazano istotnie większy odsetek żywych urodzeń przy zastosowaniu preparatów hMG/HP-hMG w porównaniu z preparatami rFSH, ale różnica pomiędzy preparatami była niewielka. Chociaż gdyby przełożyć 3% różnicę wskaźnika żywych urodzeń, to preparaty hMG/HP-hMG zwiększają szansę na urodzenie dziecka o 13,6% w porównaniu z rFSH, co w pewnych przypadkach może mieć istotnie znaczenie.

Po trzecie, w metaanalizie nie wykazano istotnych różnic w częstości występowania zespołu hiperstymulacji jajników, a samo ryzyko wyniosło około 2%. Jednak należy pamiętać, że pacjentki należące do grupy wysokiego ryzyka OHSS nie zostały zakwalifikowane do większości badań klinicznych z randomizacją i grupą kontrolną oraz ściśle przestrzegano kryteria odstąpienia od cyklu zapłodnienia w przypadku wystąpienia zespołu OHSS. Analizując wyniki badań sponsorowanych, istotnie więcej zespołów OHSS wykazano u pacjentek poddanych stymulacji rFSH w porównaniu do hMG/HP-hMG w badaniach sponsorowanych przez Merck-Serono (OR: 2,08; 95%CI: 1,13-3,83; n=1480), czego nie potwierdzono w badaniach sponsorowanych przez Organon (obecnie MSD) (OR: 1,57, 95%CI: 0,78-3,18; n=1387), Ferring (OR: 0,93; 95%CI: 0,54-1,59, n=2817) oraz IBSA (OR: 7,29; 95%CI: 0,14-368; n=303).

Po czwarte, ponieważ w analizy badań włączano głównie kobiety zdrowe, których jedynym wskazaniem do ART była niepłodność, wyniki metaanalizy nie rozstrzygają wątpliwości dotyczących dużej grupy pacjentek spotykanej w codziennej praktyce klinicznej. Zatem nie uzyskamy odpowiedzi na pytanie, jak postępować w przypadku pacjentek z zespołem policystycznych jajników, które najczęściej wyjściowo wykazują podwyższone stężenie LH w surowicy krwi oraz wysokie ryzyko zespołu OHSS. Autorzy metaanalizy nie rozstrzygnęli, jaki rodzaj gonadotropin wybrać dla chorych z grupy słabo odpowiadającej na stymulację tzw. „poor responder”, a także nie odnieśli się do pacjentek z endometriozą.

Podsumowując, wyniki przeprowadzonej metaanalizy wskazują na porównywalną skuteczność oraz bezpieczeństwo rekombinowanych i moczopochodnych gonadotropin, nie uwzględniając wskazań do ART takich jak np. PCOS, pacjentki z grupy „poor responder” oraz endometrioza.


Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/1/analiza-bazy-cochrane.php on line 84

Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/1/analiza-bazy-cochrane.php on line 84

Warning: include(): Failed opening 'footer.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/1/analiza-bazy-cochrane.php on line 84