Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/2/Suplementacja-progesteronem-fazy-lutealnej-u-kogo-kiedy-jak-dlugo.php on line 32

Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/2/Suplementacja-progesteronem-fazy-lutealnej-u-kogo-kiedy-jak-dlugo.php on line 32

Warning: include(): Failed opening 'header_rest.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/2/Suplementacja-progesteronem-fazy-lutealnej-u-kogo-kiedy-jak-dlugo.php on line 32

Suplementacja progesteronem fazy lutealnej - u kogo?

kiedy? jak długo?




Autor:
Prof. dr hab. n. med. Sławomir Wołczyński
Kierownik Kliniki Rozrodczości i Endokrynologii Ginekologicznej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku. Specjalista ginekolog-położnik, endokrynolog. Absolwent Akademii Medycznej w Białymstoku. W 1997 roku uzyskał stopień doktora habilitowanego. W 2002 roku z rąk Prezydenta RP otrzymał nominację na tytuł profesora medycyny. Prezes Polskiego Towarzystwa Medycyny Rozrodu, członek polskich i zagranicznych towarzystw naukowych, w tym Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego, Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego, Towarzystwa Biologii Rozrodu, Europejskiego Towarzystwa Medycyny Rozrodu i Embriologii. Od wielu lat zajmuje się diagnostyką i leczeniem niepłodności. Przedmiotem jego szczególnego zainteresowania jest biologia molekularna oraz endokrynologia ginekologiczna.


W końcu lat 20. i początku lat 30. w ówczesnym Breslau L. Fraenkel, K. Slotta, E. Fels rozpoczęli prace nad wyizolowaniem z ciałek żółtych progesteronu. W 1933 roku w Stanach Zjednoczonych W. M. Allen i G. W. Corner oczyścili i opisali biologiczną aktywność progesteronu – prociążowo działającego sterolu ketonowego.

W latach 40. pojawiło się po raz pierwszy pojęcie niewydolności lutealnej. Koncepcja stworzona przez G. Jonem zakładała, że niewydolność może powodować niepłodność i być przyczyną poronień nawracających. Według tej koncepcji niedostateczna produkcja progesteronu przez ciałko żółte wywołuje zmiany w endometrium uniemożliwiające zagnieżdżenie zarodka lub utrzymanie ciąży. W 1950 roku R. Noyes publikuje pracę, w której określone obrazy morfologiczne endometrium przypisuje chronologicznym dniom po dokonanej owulacji. Opóźnienie o dwa dni w stosunku do zmian, które powinny pojawić się w danym dniu fazy lutealnej, staje się na wiele lat wyznacznikiem i złotym standardem rozpoznania niewydolności lutealnej. Niewydolność lutealna pojęcie, które pojawiło się w medycynie ponad 60 lat temu, do dnia dzisiejszego nie doczekało się jednak precyzyjnej definicji, ani kryteriów rozpoznania. L. M. Karamardin i D. A. Grims w 1992 rozpoczynają dyskusję o kryteriach rozpoznania niewydolności lutealnej i apelują o jasną, ścisłą, opartą o standardy naukowe definicję i przeprowadzenie badań na dużej grupie. Pojęcie niewydolności lutealnej było zawsze atrakcyjne z punktu widzenia klinicznego, bo zakładało pozornie bardzo proste leczenie – uzupełnienie niedoborów progesteronu w drugiej fazie cyklu i kontynuację terapii we wczesnej ciąży. Zagadnienie staje się znacznie trudniejsze, jeżeli chcemy na nie spojrzeć z punktu widzenia racjonalnego, opartego o dowody i zgodnie z zasadami dobrej praktyki medycznej.Tak jak przy każdym leczeniu tak i tu należy ustalić rozpoznanie, wskazania do podjęcia leczenia, rodzaj stosowanych preparatów, drogę podania, dawkę oraz czas stosowania leków tak, aby efekt terapeutyczny był satysfakcjonujący. Rozważając zagadnienia związane z niewydolnością lutealną należy uwzględnić: przebieg fazy lutealnej w cyklu fizjologicznym i możliwy patomechanizm niewydolności lutealnej. Głównym źródłem progesteronu w cyklu fizjologicznym jest ciałko żółte - okresowo pojawiający się gruczoł wydzielania wewnętrznego, powstający po pęknięciu pęcherzyka Graffa. Progesteron wydzielany przez ciałko żółte przygotowuje błonę śluzową macicy do zagnieżdżenia blastocysty oraz warunkuje rozwój wczesnej ciąży do 7-8 tygodnia jej trwania. W fazie lutealnej wydzielanie progesteronu reguluje LH. Jeżeli nie dochodzi do ciąży ciałko żółte degeneruje i występuje miesiączka, a w cyklu koncepcyjnym role LH przejmuje hCG. W fazie lutealnej ciałko żółte produkuje do 40 – 50 mg progesteronu na dobę oraz znaczące ilości estradiolu i androgenów oraz niektórych hormonów białkowych. Wiadomo, że do przygotowania błony śluzowej do zagnieżdżenia i zapewnienia rozwoju wczesnej ciąży potrzebne są tylko dwa steroidy: progesteron i estradiol. Niepodważalnym faktem jest stwierdzenie, że bez wcześniejszego przygotowania błony śluzowej macicy estradiolem, a potem progesteronem nie dojdzie do otwarcia okna implantacyjnego w endometrium, zagnieżdżenia jaja płodowego i utrzymania ciąży w macicy. W późniejszym okresie ciąży progesteron produkuje trofoblast. W fazie folikularnej źródłem progesteronu są nadnercza, a stężenie progesteronu we krwi osiąga wartości poniżej 0,5 ng/ml. Warto zauważyć, że ilościowo i tak są to wartości wyższe lub porównywalne ze stężeniem estradiolu (500 pg/ml progesteronu i 20 – 300 pg/ml estradiolu). Obecność progesteronu w mierzalnych ilościach w krążeniu i jednocześnie brak wpływu na endometrium wskazują, że aby wystąpiły zmiany lutealne stężenie musi przekroczyć próg wrażliwości, powyżej którego zachodzi luteinizacja. Progesteron dopiero w stężeniach powyżej 1 ng/ml wywołuje zmiany lutealne w błonie śluzowej endometrium. Sekrecja progesteronu przez ciałko ma charakter pulsacyjny i w surowicy obserwuje się wartości od 2 do 40 ng/ml nawet w krótkich odstępach czasowych. Zasadniczym pytaniem w aspekcie niewydolności lutealnej jest ustalenie, jakie wartości stężeń progesteronu zapewniają w pełni prawidłowe przygotowanie błony śluzowej do zagnieżdżenia jaja płodowego i utrzymania ciąży. Przy indukcji farmakologicznej niewydolności lutealnej, przy średnich stężeniach około 5 ng/ml, zmiany histologiczne w endometrium i ekspresja markerów receptywności nie odbiegały od parametrów grupy kontrolnej, w której średnie stężenia wynosiły 19 ng/ml. Wyraźne zaburzenia luteinizacji endometrium obserwowano dopiero po obniżeniu stężeń do 3 ng/ml. Z drugiej strony podanie w cyklu fizjologicznym dużych dawek progesteronu nie powoduje ani nasilonej, ani zbyt szybkiej luteinizacji. Potwierdzono, że oznaczenie stężenia progesteronu ma znaczenie tylko w rozpoznaniu, czy wystąpiła owulacja, a obserwowane zmiany wynikające z pulsacyjnego rytmu wydzielania nie pozwalają rozpoznać niewydolności. Ocena histologiczna biopsji endometrium okazała się zbyt mało czuła i zbyt mało specyficzna, aby być złotym standardem w rozpoznaniu niewydolności. Wątpliwości, co do znaczenia pojęcia niewydolność w klinice pojawiły się z chwilą, kiedy okazało się, że żadne metody diagnostyczne nie pozwalają rozpoznać niewydolności lutealnej. Pytanie czy rzeczywiście niewydolność lutealna występuje w cyklach naturalnych ma pełne uzasadnienie.

Przynajmniej teoretycznie niewydolność ciałka żółtego lub jej objawy mogą być wywołane:
  1. zaburzeniami endokrynnymi, autokrynnymi / parakrynnymi regulującymi rozwój i funkcję ciałka żółtego,
  2. luteolitycznym wpływem czynników zewnętrznych lub wewnętrznych, zaburzających jego funkcjonowanie,
  3. niedostatecznym efektem działania progesteronu w endometrium i mięśniówce macicy.


Jeżeli niewydolność lutealna występuje i powtarza się w kolejnych cyklach oznacza to, że:
  1. z prawidłowego pęcherzyka Graffa i po owulacji prawidłowej komórki jajowej może powstać nieprawidłowe ciałko żółte;
  2. błona śluzowa i mięśniówka macicy reagują niedostatecznie na prawidłowe stężenia progesteronu i estradiolu i występuje funkcjonalna niewydolność lutealna;
  3. układ immunologiczny zapewniający utrzymanie ciąży niedostatecznie reaguje na prawidłowe stężenia progesteronu;
  4. działają zewnętrzne i wewnętrzne czynniki wywierające wpływ luteolityczny;
  5. prawidłowe ciałko żółte ciążowe może nieprawidłowo reagować na prawidłowe stężenia hCG, wydzielane przez prawidłowe jajo płodowe.


Incydentalnie u pacjentki regularnie jajeczkującej może zdarzyć się nieprawidłowy rozwój pęcherzyka i niewydolność, ale nie ma to znaczenia w zachodzeniu w ciążę, jeżeli brak jest innych czynników odpowiedzialnych za niepłodność. Z dużym prawdopodobieństwem można założyć, że głównym czynnikiem warunkującym powstanie prawidłowego ciałka żółtego jest wcześniejszy prawidłowy rozwój pęcherzyka Graffa i owulacja prawidłowej komórki jajowej. Zaprzecza to występowaniu niewydolności lutealnej jako pierwotnej przyczyny niepłodności. Potwierdzają to również obserwacje, że suplementacja progesteronem/progestagenami nie zwiększa odsetku ciąż przy niepłodności nieznanego pochodzenia. Dane literaturowe nie wskazują również na konieczność suplementacji w cyklach, w których indukowano monoowulację klomifenem. Klomifen zwiększa pulsacyjne wydzielanie LH i działa długo również w fazie lutealnej. Być może przy indukcji monoowulacji gonadotropinami występuje u niektórych pacjentek niewydolność i takie pacjentki wymagają suplementacji, ale wymaga to dalszych badań. Występowanie niewydolności lutealnej zostało dobrze udokumentowane klinicznie w cyklach, w których stymulowano mnogie jajeczkowanie. Już przy pierwszych próbach indukcji mnogiego jajeczkowania zaobserwowano nieprawidłowy przebieg fazy lutealnej. Faza lutealna była krótsza niż w cyklach spontanicznych, a w endometrium stwierdzano szybsze zaawansowanie rozwoju podścieliska w porównaniu do zmian w gruczołach. Można wymienić co najmniej kilka mechanizmów, które potencjalnie uczestniczą w wywołaniu niewydolności lutealnej w tych cyklach:
  1. Podawanie analogów GnRH/antagonistów powoduje zaburzenie wydzielania LH, a przy preparatach depo długo działających wręcz hamuje wydzielanie LH.
  2. Analogi GnRH zmieniają reaktywność komórek ziarnistych.
  3. Wysokie stężenia estradiolu/progesteronu w pierwszych dniach fazy lutealnej, wyższe niż w cyklu naturalnym, hamują wydzielanie LH.
  4. Aspiracja płynu pęcherzykowego w czasie punkcji powoduje pobranie komórek ziarnistych i zmniejszenie liczby komórek tworzących ciałko żółte.


Obecnie w literaturze przyjmuje się, że za nieprawidłowy przebieg fazy lutealnej odpowiadają suprafizjologiczne stężenia estradiolu i progesteronu w pierwszych dniach fazy lutealnej. Pierwsza metaanaliza randomizowanych badań (18prac), opublikowana przez Solimana w 1994 roku, potwierdziła poprawę odsetka ciąż w programie, IVF kiedy fazę lutealną suplementowano progesteronem lub hCG. Najlepsze wyniki uzyskiwano przy suplementacji hCG, ale wiązało się to jednak ze wzrostem odsetka zespołów hiperstymulacyjnych. Kolejna metaanaliza Prittsa i Atwooda włączająca 30 badań randomizowanych wskazywała, że hCG działa korzystniej w porównaniu do progesteronu tylko w porównaniu do form zmikronizowanych progesteronu przyjmowanych doustnie. Analiza dostarczyła dowodów, że dopochwowe podawanie progesteronu jest równie skuteczne (odsetki ciąż klinicznych, poronienia, porody) jak suplementacja hCG. W 2004 roku opublikowana metaanaliza Daya i Gunby, analiza Cochrane 59 badań, jednoznacznie potwierdziła, że w cyklach hiperstymulowanych z długodziałającym analogiem GnRH, suplementacja fazy lutealnej progesteronem podawanym dopochwowo lub domięśniowo, poprawia wskaźnik ciąż w porównaniu do grupy otrzymującej placebo lub bez suplementacji (odds ratio [OR] 2.38, 95% confidence interval [CI] 1.32 do 4.29). Stosowanie hCG powodowało 3 krotny wzrost ryzyka wystąpienia zespołu hiperstymulacyjnego w porównaniu do grupy stosującej progesteron. Ostatnią metaanalizą zamieszczoną w bazie Cochrane jest praca van der Linden M, Buckingham K, Farquhar C, Kremer JAM, Metwally M. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. (Review) Cochrane Library Oct 2011 CD009154. Do analizy włączono 69 badań, łącznie 16327 kobiet stymulowanych w programie leczenia niepłodności metodą pozaustrojowego zapłodnienia. W pięciu analizowanych badaniach, obejmujących 746 kobiet, porównano stosowanie hCG do placebo lub braku leczenia. Obliczone OR 1.75 (95% CI 1.09 do 2.81) sugeruje korzystny efekt stosowania hCG, ale jednocześnie stwierdzono znaczący wzrost ryzyka zespołu hiperstymulacyjnego hCG (OR 3.62, 95% CI 1.85 do 7.06).W ośmiu analizowanych badaniach (875 kobiet) porównano stosowanie progesteronu do placebo lub braku leczenia. Analiza wskazuje wyraźnie korzystny efekt progesteronu w odniesieniu do ciąż klinicznych (OR 1.83, 95% CI 1.29 do 2.61) W analizowanych 15 badaniach (2117 kobiet) porównano efekty stosowania progesteronu do hCG. Badania zostały pogrupowane na progesteron do hCG i progesteron do progesteron + hCG. Wyniki nie pokazują zasadniczych różnic między grupami w odniesieniu do ciąż, ale w grupie stosującej progesteron zmniejszona jest częstość zespołu hiperstymulacyjnego (OR 0.45, 95% CI 0.26 do 0.79). W czterech badaniach 1571 kobiet – porównano suplementację progesteronem do progesteronem i estradiolem. Wyniki były analizowane w zależności od drogi podania. Wykazano korzystny efekt podawania progesteronu i estradiolu przezskórnie w odniesieniu do odsetka ciąż klinicznych. Nie stwierdzono różnic przy innych sposobach podawania. W sześciu badaniach 1646 kobiet porównano stosowanie progesteronu do progesteronu i GnRH agonista. Wyniki analizowano w zależności, czy w fazie lutealnej podano 1 dawkę agonisty czy kilka. Wyniki wskazują, że zarówno odsetki żywych urodzeń, jak i ciąże kliniczne, były wyższe w grupie otrzymującej progesteron i GnRH agonistę. (OR dla żywych urodzeń 2.44 (95% CI 1.62 do 3.67), a dla ciąż klinicznych 1.36 (95% CI 1.11 do 1.66). Odsetki poronień i ciąż wielopłodowych nie różniły się.W trzydziestu dwóch badaniach 9839 kobiet analizowano wyniki w zależności od drogi podania progesteronu - domięśniowo, doustnie, dopochwowo, doodbytniczo, w niskich dawkach, wysokich dawkach. Przy stosowaniu doustnym porównano stosowanie zmikronizowanego progesteronu do progestagenów syntetycznych. Wyniki analiz wskazują brak zasadniczych różnic między grupami. W porównaniu do progesteronu mikronizowanego przyjmowanego doustnie korzystniejsze jest stosowanie syntetycznych progestagenów doustnych (OR 0.79, 95% CI 0.65 do 0.96). W podgrupie przyjmującej progesteron doustnie znamiennie mniej było ciąż wielopłodowych (OR 4.39, 95% CI 1.28 do 15.01). Progesteron mikronizowany podany drogą doustną ulega metabolizmowi i wchłania się w niewielkim, zmiennym osobniczo odsetku. W suplementacji lepiej stosować naturalną cząsteczkę niż syntetyczną.Autorzy przedstawiają wnioski wskazujące, że:
  1. Główna suplementacja fazy lutealnej powinna polegać na podawaniu progesteronu mikronizowanego.
  2. Przy doustnym stosowaniu powinny być preferowane syntetyczne progestageny.
  3. Dodatek estrogenów lub hCG nie poprawia wyników.
  4. Droga podania i czas rozpoczęcia podawania progesteronu nie mają znaczenia.
  5. Podanie hCG i hCG z progesteronem związane jest z wyższym ryzykiem zespołu OHSS.
  6. Podanie agonisty GnRH poprawia wyniki.


Zapewne najlepiej byłoby podawać, z punktu mechanizmu utrzymania funkcji ciałka żółtego - hCG, ale jest to niemożliwe, bo odsetek zespołów hiperstymulacyjnych wzrósłby znacznie. Rozwiązaniem jest podawanie progesteronu lub progestagenu najbardziej zbliżonego do progesteronu. Zdecydowana większość autorów stosuje do tego celu progesteron. Progesteron można uzupełniać stosując różne opcje podawania i uwalniania preparatu: drogę doustną, domięśniową i dopochwową. Podawanie domięśniowo progesteronu jest mało komfortowe, sprawia ból i powoduje uzyskiwanie wysokich stężeń we krwi, ale niższych w tkance endometrium. Opisywano w miejscu podania jałowe lub zapalne odczyny, a nawet groźne eozynofilowe zapalenie płuc. Podawanie doustne powoduje powstawanie wielu metabolitów przy przejściu przez przewód pokarmowy i badania wskazują na mniejszą skuteczność tej formy postępowania. Droga dopochwowa podawania zdecydowanie bardziej akceptowana jest przez pacjentki. Wprawdzie dopochwowe podawanie może zwiększać ilość wydzieliny pochwowej, ale większość pacjentek akceptuje tę niedogodność. Podanie dopochwowe powoduje uzyskiwanie stosunkowo niewielkiego wzrostu stężenia w surowicy, ale bardzo znacznie wzrasta zawartość progesteronu w endometrium. Odsetki ciąż, zarówno po podawaniu domięśniowym jak i dopochwowym, nie różnią się. Rozbieżności dotyczą dawki, jaką należy stosować w suplementacji fazy lutealnej. Proponuje się od 300 mg dopochwowo do 600 mg. Obecnie w wielu ośrodkach dopochwowe podawanie progesteronu łączy się z podawaniem doustnych progestagenów, domięśniowym podawaniem progesteronu, a nawet hCG. Mimo opublikowania wyników wskazujących, że przedłużanie suplementacji progesteronem po dodatnim wyniku hCG nie zmienia odsetka żywych urodzeń, w Europie tylko około 25% zespołów przestaje podawać progesteron. (Abulghar i wsp. 2008, Ludwig i Didrich 2001, Nyboe Andersen i wsp. 2002, van der Liden 2011). Większość podaje progesteron do czasu potwierdzenia czynności serca lub do 10-12 tygodnia ciąży. W podsumowaniu należy stwierdzić, że faza lutealna decyduje o przygotowaniu endometrium do implantacji zarodka i utrzymaniu wczesnej ciąży. Mało prawdopodobne jest jednak, aby niewydolność lutealna była samoistną przyczyną niepłodności, a na dodatek brakuje metod rozpoznania niewydolności. Niewydolność lutealna występuje z całą pewnością w cyklach hiperstymulowanych. Obecnie najbezpieczniejszą, najskuteczniejszą formą suplementacji, najlepiej akceptowaną przez pacjentki jest podawanie dopochwowo progesteronu. W aktualne spojrzenie na suplementację progesteronem, u kobiet poddawanych technikom wspomaganego rozrodu, doskonale wpisuje się preparat Lutinus, dostępny od roku w Polsce. Lutinus, progesteron mikronizowany, podaje się dopochwowo w dawce 100 mg trzy razy na dobę, zaczynając w dniu pobrania komórki jajowej. Jeśli ciąża zostaje potwierdzona, to suplementację produktem Lutinus można kontynuować przez kolejne 30 dni. Podsumowując pierwsze doświadczenia w Polsce z dopochwowym progesteronem firmy Ferring, preparat Lutinus jest dobrze tolerowany, przy niewielkim nasileniu działań niepożądanych w stosunku do alternatywnych terapii (bóle głowy, zaleganie tabletek w pochwie, wyciekanie leku, świąd, pieczenie). Ponad 76% kobiet zadeklarowało, że wąskie wskazanie leku Lutinus, tylko w technikach wspomaganego rozrodu, postrzega jako korzyść i pozytywny aspekt w podjęciu decyzji o leczeniu. Ponad 90% pacjentek zarekomendowało Lutinus innym kobietom, co wyraźnie wzmacnia wartość oceny przeprowadzanych wywiadów.

Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/2/Suplementacja-progesteronem-fazy-lutealnej-u-kogo-kiedy-jak-dlugo.php on line 91

Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/2/Suplementacja-progesteronem-fazy-lutealnej-u-kogo-kiedy-jak-dlugo.php on line 91

Warning: include(): Failed opening 'footer.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/2/Suplementacja-progesteronem-fazy-lutealnej-u-kogo-kiedy-jak-dlugo.php on line 91