Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/2/Teoretyczne-mozliwosci-zaburzen-zdrowia-dzieci-urodzonych-po-ART.php on line 32

Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/2/Teoretyczne-mozliwosci-zaburzen-zdrowia-dzieci-urodzonych-po-ART.php on line 32

Warning: include(): Failed opening 'header_rest.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/2/Teoretyczne-mozliwosci-zaburzen-zdrowia-dzieci-urodzonych-po-ART.php on line 32

Teoretyczne możliwości zaburzeń zdrowia dzieci urodzonych po ART




Autor:
Dr n. med. Paula Szołomicka-Kurzawa
Urodzona w Szczecinie; w latach 1990-1996 studiowała na Pomorskiej Akademii Medycznej. Specjalista chorób dzieci. Swoją pracę zawodową związała od początku z uczelnią macierzystą, początkowo jako asystent na Oddziale Noworodkowym Kliniki Położnictwa i Perinatologii, następnie jako adiunkt w Samodzielnej Pracowni Propedeutyki Chorób Dzieci. Jej zainteresowania naukowe dotyczyły wykorzystywania komórek macierzystych krwi pępowinowej, a po rozpoczęciu działalności szczecińskiego ośrodka leczenia niepłodności - monitorowaniu stanu zdrowia dzieci urodzonych po ART. Ma rozbudowaną praktykę pediatryczną. Uwielbia dobrą kuchnię i ciepłe kraje.


Wieloletnie wykorzystywanie technik rozrodu wspomaganego medycznie i oficjalne raportowanie wyników tych procedur w poszczególnych krajach pozwala na prześledzenie możliwych niepowodzeń leczenia, ich rodzaju, przyczyn i efektów ewentualnych modyfikacji stosowanych metod.

Najważniejszą kwestią dla lekarzy, etyków, a przede wszystkim przyszłych rodziców pozostaje kwestia bezpieczeństwa stosowania metod laboratoryjnych dla zdrowia i życia urodzonych po nich dzieci. Biorąc pod uwagę złożoność zjawiska niepłodności i jej leczenia technikami ART, należy prześledzić poszczególne etapy całego procesu, mogące teoretycznie wpływać na zdrowie dzieci.

Zacząć należy od przyczyn samej niepłodności. Niepłodność definiowana jako niemożność uzyskania lub donoszenia ciąży po roku współżycia bez stosowania metod antykoncepcyjnych, uznawana jest za chorobę. Chorują na nią określone grupy pacjentówpar. Bezpośrednia przyczyna leżeć może po stronie kobiety lub mężczyzny. Niekiedy przyczyna pozostaje niezdiagnozowana według aktualnej wiedzy. Jeśli nawet potrafimy zdefiniować przyczyny bezpośrednie, nie oznacza to, że rozumiemy istniejące przyczyny molekularne. Mamy do czynienia ze zjawiskami niefizjologicznymi, które jako takie w przypadku zaistnienia ciąży mogą rzutować na jej przebieg.

Dobrym tego przykładem są doniesienia skandynawskie, w których ogłoszono wyniki kilkuletnich badań oceniających stan zdrowia dzieci urodzonych przez matki oczekujące na ciążę dłużej niż jeden rok (zgodnie z definicją), a które następnie zaszły w ciążę samoistnie. W tym przypadku jedynie stan fizjologiczny matki może rzutować na stan urodzonego przez nią dziecka. U dzieci z tej grupy obserwowano istotne statystycznie zwiększone ryzyko wystąpienia porodu przedwczesnego (OR 1,5), niskiej masy urodzeniowej (OR 1,8), wad wrodzonych (OR 1,2), opóźnienia rozwoju psychomotorycznego w wieku 18 miesięcy (OR 1,2), a śmiertelność okołoporodowa wzrosła najbardziej (OR 3,3).

Obszerną grupę teoretycznych niebezpieczeństw dla przyszłego płodu i dziecka stanowią metody służące pozyskaniu żywego zarodka i przeniesieniu go do jamy macicy. Pierwszym etapem jest tu stymulacja jajeczkowania celem uzyskania dojrzałych komórek jajowych. Niewiele jest badań analizujących ciążę i wyniki okołoporodowe u pacjentek po farmakologicznej indukcji owulacji gonadotropinami. Około trzykrotnie zwiększone ryzyko wystąpienia ciąży wielopłodowej (wraz z jej następstwami) wydaje się być najistotniejszym problemem w przypadku stosowania leków stymulujących jajeczkowanie. Należy jednak pamiętać, że to nie ilość uzyskanych komórek jajowych determinuje wprost, w przypadku IVF, ilość ciąż wielopłodowych. Nie wykazano statystycznie istotnych różnic w występowaniu wad wrodzonych po indukcji owulacji. W tym miejscu należałoby także wspomnieć o wpływie stymulacji jajeczkowania na stan błony śluzowej macicy, ale to zagadnienie opisane zostanie w części poświęconej implantacji zarodka.

Następnym etapem jest zapłodnienie in vitro metodą klasyczną lub ICSI i hodowla zarodków. Przy metodzie klasycznej zapłodnienie komórki jajowej zależne jest od kondycji plemników i pozostawione przypadkowi. Przy ICSI, to człowiek decyduje który plemnik zostanie wykorzystany. W miarę możliwości wybierany jest plemnik o najlepszej budowie morfologicznej i ruchliwości. Autorzy francuscy porównali częstość występowania wad wrodzonych po zapłodnieniu klasycznym i ICSI – nie znajdując istotnej statystycznie różnicy. Częstość występowania większych wad rozwojowych u dzieci jest nieco wyższa niż w populacji ogólnej i wynosi 4,2-4,6% (vs 3% w populacji ogólnej). W przypadku ICSI ryzyko wynika z możliwości wyboru niewłaściwego plemnika – nieprawidłowy genetycznie plemnik spowoduje rozwój nieprawidłowego genetycznie zarodka. Na tym etapie możliwe jest także niekorzystne zadziałanie procedury biotechnologicznej – mechaniczne uszkodzenie komórek. Możliwe jest wstrzyknięcie substancji toksycznych, wypływ cytoplazmy, uszkodzenie wrzeciona podziałowego lub błony komórkowej. Skutkuje to jednak w większości brakiem zapłodnienia i dalszego rozwoju zarodka i stanowi o niepowodzeniu procedury.

Po uzyskaniu zapłodnienia następuje etap hodowli zarodka. Warunki in vitro są odmienne od tych in vivo, gdzie ma miejsce najwcześniejszy etap rozwoju. Jest on aktywnie regulowany w jajowodach i macicy, co ma szczególne znaczenie dla późniejszej implantacji i rozwoju poimplantacyjnego. Odtworzenie warunków naturalnych jest in vitro praktycznie niemożliwe, ale do tego należy dążyć.

W trakcie hodowli, pod wpływem procesów metylacji DNA ma miejsce epigenetyczna regulacja genów (podobnie jak w warunkach naturalnych). W warunkach hodowlanych może dochodzić do zaburzeń metylacji, skutkujących zaburzeniem epigenetyki i w konsekwencji nieprawidłowości tzw. imprintingu. W piśmiennictwie spotykamy informacje o częstszym u dzieci po IVF występowaniu chorób z tej grupy, zwłaszcza zespołu Angelmana i zespołu Beckwitha-Wiedemana. Jest to około 4%, w porównaniu do 1,3% dla populacji ogólnej. Uważa się jednak, że u podstaw zaburzeń metylacji DNA leżą te same mechanizmy co te, powodujące niepłodność, stąd istnieje teoria, że to nie IVF / ICSI powoduje zaburzenia imprintingu a sama niepłodność.

Nie można oczywiście pominąć czysto fizycznochemicznych warunków hodowli. Wpływ na rozwój zarodka ma skład pożywki, skład gazów w środowisku, temperatura, czystość hodowli. Nieprawidłowości stwierdzane tutaj skutkują jednak brakiem rozwoju zarodka.

Po określonym czasie hodowli zarodek transferowany jest do jamy macicy. W przypadku większej liczby uzyskanych prawidłowych zarodków wybierany jest do przeniesienia ten najbardziej prawidłowy morfologicznie. Reszta zarodków podlega procedurze kriokonserwacji celem wykorzystania w kolejnych cyklach. W przypadku wyboru nieprawidłowego zarodka możemy nie uzyskać implantacji lub zaistniała ciąża może zostać poroniona.

W ostatnim czasie pojawiły się artykuły porównujące przebiegi ciąż i zdrowie dzieci, urodzonych po transferze świeżego i mrożonego zarodka. Kalra i wsp. porównywała dzieci urodzone z dwóch różnych ciąż (po transferze zarodka świeżego lub mrożonego) tej samej matki. Zarodek świeży transferowany był do jamy macicy w tym samym cyklu – stymulowanym gonadotropinami, zarodek mrożony – w cyklu naturalnym. Autorka wykazała istotnie częstsze występowanie LBW (low birth weight; niska masa urodzeniowa, <2500g) u dzieci urodzonych po transferze zarodka świeżego. Identyczne porównanie przeprowadzono u dzieci urodzonych po transerach zarodków świeżych lub mrożonych z oocytów dawczyń. Zarodki przenoszono biorczyniom w cyklach naturalnych.

W tym przypadku nie stwierdzono różnic w częstości występowania LBW w obu grupach. Świadczy to o możliwym negatywnym wpływie środowiska macicy w cyklu stymulowanym, gdzie mamy do czynienia ze szczególnie przerośniętym endometrium o niefizjologicznej receptywności. Zmienna częstość występowania LBW i SGA (small for gestational age; hypotrofia wewnątrzmaciczna) dotyczyła zarówno porodów terminowych jak i przedwczesnych. Rodzaj transferowanego zarodka nie wpływał na odsetek porodów przedwczesnych.

Biorąc pod uwagę łącznie wszystkie etapy procedury zapłodnienia pozaustrojowego – nie jest zaskakujące, że w grupie dzieci urodzonych po IVF obserwuje się zwiększony statystycznie odsetek wad wrodzonych. Poza grupą chorób związanych z piętnowaniem genetycznym, nie jesteśmy w stanie określić, na którym etapie procedury dochodzi do zaistnienia nieprawidłowości i czy w ogóle ma na nie wpływ procedura i czy nie dochodzi do zmian już na etapie rozwoju gamet w organizmach rodziców. Najczęściej wymieniane wady to: zarośnięcie przełyku (OR 4,5), zarośnięcie odbytu (OR 3,7), rozszczep podniebienia (OR 2,4), spodziectwo (OR 2,1). Są to wady wrodzone rozpoznawane bezpośrednio po porodzie lub w pierwszych dniach życia. U dzieci starszych rozpoznawane są dodatkowo wady układu moczowopłciowego (podobnie jak w populacji ogólnej). Oddzielnym zagadnieniem jest występowanie ciąż wielopłodowych. Rozpatrzyć należy tu dwie przyczyny. Pierwszą jest przenoszenie do jamy macicy więcej niż jednego zarodka celem poprawienia skuteczności procedury. Efektem tego są ciąże wielopłodowe i wzrost powikłań z nimi związanych. Poprawa skuteczności procedury jest tu jedynie wartością statystyczną, gdy rozpatrujemy ciąże biochemiczne. Część z tych ciąż ulega bowiem poronieniu, niektóre kończą się porodem przedwczesnym na różnym etapie ciąży i trudno wówczas mówić o sukcesie, którym jest posiadanie zdrowego potomka. Pozostają jeszcze ciąże wielopłodowe po transferze pojedynczego zarodka. Statystycznie odsetek ciąż wielopłodowych samoistnie powinien być taki jak w populacji ogólnej. Tak jednak nie jest. Jedną z teorii tłumaczących to zjawisko przedstawiła Kalra i wsp. Według autorów, zarodki uzyskane po mrożeniu stanowią populację najlepszych, najsilniejszych i najbardziej prawidłowych zarodków, uzyskanych drogą „selekcji naturalnej“ po mrożeniu (przeżywają najsilniejsze). Takie zarodki nie podlegają podziałom całkowitym.

U ludzi fizjologiczna jest ciąża pojedyncza, bliźniacza jest uważana za patologiczną. Wśród ciąż uzykanych po transferach świeżych zarodków, odsetek ciąż mnogich jest znacznie wyższy, a co za tym idzie wyższy jest odsetek powikłań z tym związanych. Według badań kohortowych z 2006 roku odsetek ciąż mnogich po zapłodnieniu pozaustrojowym wynosi około 21%, w tym ciąże trojacze stanowią około 1,8%. Według aktualnych statystyk towarzyszy temu 7,4 krotny wzrost ryzyka porodu przed 32 tygodniem, 4krotny wzrost ryzyka masy urodzeniowej <1000 gram, 2 krotny wzrost ryzyka śmiertelności okołoporodowej, 2,4 krotny wzrost ryzyka hospitalizacji noworodka na oddziale intensywnej opieki. Podkreślić jednak należy, że ryzyko powyższych powikłań jest analogiczne do grupy bliźniąt poczętych naturalnie, związane jest więc raczej z liczbą płodów niż z samą procedurą IVF.

Praktyczne aspekty kontroli dzieci urodzonych po ART.

Uwzględniając złożoność procesu zapłodnienia pozaustrojowego, należy podkreślić, że wszelkie wnioskowanie dotyczące wyników i bezpieczeństwa stosowania ART powinno opierać się na danych z obszernych rejestrów krajowych, wynikach badań kohortowych i metaanaliz.

W wielu krajach dane dotyczące ART są dokładnie przechowywane i opracowywane. W USA funkcjonuje The Society for Assisted Reproductive Technologies Database, w Europie natomiast każdy kraj powinien posiadać zorganizowany rejest krajowy, a państwa członkowskie Unii Europejskiej powinny przekazywać rejestry krajowe do rejestru centralnego europejskiego.

Raportowanie wyników zapłodnienia pozaustrojowego wymaga monitorowania na bieżąco stanu zdrowia dzieci urodzonych w jego wyniku. Dopiero na podstawie danych z tak obszernych i szczegółowych rejestrów można opracowywać wyniki statystycznie, a następnie wyciągać wnioski. Dobrym przykładem olbrzymiego badania, posługującego się złożonymi i skomplikowanymi metodami statystycznymi jest praca z New England Journal of Medicine, która ukazała się w maju tego roku. Autorzy australijscy, dysponując bazą krajową z danymi ponad 300.000 porodów zajęli się zdrowiem dzieci, urodzonych po leczeniu niepłodności, dochodząc do dość ciekawych wniosków – nie zawsze zbieżnych z wynikami mniejszych opracowań. Jest to wystarczającym powodem do kontynuacji obserwacji, raportowania i wnioskowania.

W 2010 roku ośrodek szczeciński rozpoczął kontrole stanu zdrowia urodzonych dzieci. Do kontroli kwalifikowano dzieci po IVF/ICSI, wyłączając dzieci po inseminacjach domacicznych. Uwzględniając sugestie matek odnośnie trudności adaptacyjnych w pierwszych tygodniach posiadania dziecka, schemat kontroli ustalono następująco: Matki/rodzice wraz z dziećmi zapraszani są do naszego ośrodka w terminie zgodnym z planem kontroli, ale dopasowanym do rutyny dnia codziennego matki i niemowlęcia. W naszym ośrodku leczonych jest wiele par zamiejscowych (w tym zza granicy naszego kraju), dla których przyjazd na kontrolną wizytę lekarską stanowi zbyt duże obciążenie finansowe i/lub logistyczne. Pacjentów takich informujemy telefonicznie o prowadzonej kontroli i przy braku możliwości dojechania do ośrodka, sugerujemy wypełnienie przesłanej pocztą ankiety dotyczącej zdrowia rodziców i danych antropometrycznych dziecka w poszczególnych momentach rozwoju. Dane na temat dzieci „zamiejscowych“ są z konieczności pozbawione wyników badania pediatrycznego.

Podczas organizowania badania napotkaliśmy kilka problemów. Dotyczą one zawsze braku możliwości spotkania z dzieckiem. Najczęstsze to:

Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/2/Teoretyczne-mozliwosci-zaburzen-zdrowia-dzieci-urodzonych-po-ART.php on line 125

Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/2/Teoretyczne-mozliwosci-zaburzen-zdrowia-dzieci-urodzonych-po-ART.php on line 125

Warning: include(): Failed opening 'footer.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/2/Teoretyczne-mozliwosci-zaburzen-zdrowia-dzieci-urodzonych-po-ART.php on line 125