Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/3/Perspektywy-zastosowania-atosibanu-w-leczeniu-nieplodnosci.php on line 32

Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/3/Perspektywy-zastosowania-atosibanu-w-leczeniu-nieplodnosci.php on line 32

Warning: include(): Failed opening 'header_rest.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/3/Perspektywy-zastosowania-atosibanu-w-leczeniu-nieplodnosci.php on line 32

Perspektywy zastosowania atosibanu w leczeniu


niepłodności




Autor:
Dr n. med. Piotr Pierzyński
Jest adiunktem Kliniki Rozrodczości i Endokrynologii Ginekologicznej UM w Białymstoku. Posiada certyfikację British Fertility Society z medycyny rozrodu. Jest autorem szeregu publikacji naukowych w dziedzinie niepłodności. W kręgu jego zainteresowań są zagadnienia związane z transferem zarodków, stymulacją jajeczkowania u pacjentek z nawracającymi niepowodzeniami leczenia oraz zarządzaniem jakością.


Transfer zarodków – końcowy etap leczenia IVF-ET jest niezależnym czynnikiem wpływającym na powodzenie całego leczenia. Implantacja zarodków po transferze jest uzależniona m.in. od jakości zarodków oraz receptywności macicy. Jedną ze składowych receptywności macicy jest jej aktywność skurczowa. Nasilone skurcze macicy obecne są u około 1/3 pacjentek leczonych metodą IVF-ET. U tych pacjentek odsetki ciąż są nawet 3-krotnie mniejsze od wyników

W grupie pacjentek bez czynności skurczowej macicy. Farmakologiczne zmniejszenie czynności skurczowej macicy mogłoby poprawić wyniki leczenia. Zastosowanie beta mimetyków, brokerów kanału wapniowego czy inhibitorów syntezy prostaglandyn nie przyniosło jednak w tej kwestii spodziewanych efektów. Antagoniści receptora oksytocynowego to nowa grupa leków używanych w porodzie przedwczesnym. Wykazano, że użycie tych leków na modelach zwierzęcych promowało implantację zarodków i odwracało niekorzystny efekt oksytocyny. Zastosowanie atosibanu, mieszanego antagonisty, receptora oksytocyny i receptorów V1A wazopresyny wiązało się ze zmniejszeniem czynności skurczowej macicy u dawczyń komórek jajowych. Wykazano, że atosiban nie wywiera efektów embriotoksycznych. Wstępne wyniki kliniczne z badań nad użyciem tego leku wskazują na zwiększenie odsetków ciąż u pacjentek leczonych w programie IVF-ET.

Artykuł podaje informacje o podstawach teoretycznych użycia antagonistów oksytocyny u pacjentek poddawanych zabiegowi transferów zarodków oraz omawia wyniki kliniczne dostępnych badań.

Wstęp

Skuteczność zapłodnienia pozaustrojowego z transferem zarodków (IVF-ET), najbardziej zaawansowanej techniki wspomaganego rozrodu, utrzymuje się od dłuższego czasu na poziomie około 30% żywych urodzeń na cykl leczenia pomimo szeregu spektakularnych zmian w klinice i laboratoriach leczenia niepłodności (Nyboe-Andersen i wsp., 2009). Transfer zarodków jest niezależnym czynnikiem wpływającym na sukces leczenia niepłodności (Tomas i wsp., 2002). Powodzenie transferu zależy od jakości zarodków oraz jakości środowiska wewnątrz macicy – receptywności macicy (Cavagna i Mantese, 2003).

Czynność skurczowa macicy jest jedną z ważnych składowych jej receptywności, odgrywającą znaczącą rolę w procesie implantacji zarodków (Fanchin i wsp., 2009). Nasilone skurcze macicy mogą zmniejszać szanse na zagnieżdżenie zarodka w cyklach IVF-ET powodując wyrzucenie zarodków z macicy po transferze (Fanchin i wsp., 1998).

Farmakoterapia tokolitykami takimi jak betamimetyki czy niesteroidowe leki przeciwzapalne nie przyniosła znaczącej poprawy szans na ciążę po leczeniu IVF-ET (Bernabeu i wsp., 2006; Moon i wsp., 2004; Tsirigotis i wsp., 2000). Antagoniści oksytocyny i wazopresyny są nową klasą leków pierwotnie wprowadzaną do tokolizy w zagrażającym porodzie przedwczesnym (European Medicines Agency, 2009). Ich wysoka skuteczność w wybiórczej tokolizie oraz dobry profil bezpieczeństwa pozwalają na rozpatrywanie tej klasy leków jako alternatywy do wymienionych powyżej tokolityków w zastosowaniu u pacjentek poddawanych transferowi zarodków. Antagoniści oksytocyny i wazopresyny poza zmniejszeniem czynności skurczowej macicy dodatkowo zmniejszają wewnątrzmaciczną produkcję prostaglandyny PGF2a, co może skutkować poprawą ukrwienia macicy (Serradeil Le Gal i wsp., 2004) i stanowić dodatkowy mechanizm wsparcia implantacji zarodków. Artykuł przedstawia podsumowanie znanych informacji na temat potencjału użycia leków z grupy antagonistów receptora oksytocynowego i wazopresynowego typu V1A we wspomaganym rozrodzie.

Antagonizm receptorów oksytocynowych i wazopresynowych Oksytocyna i wazopresyna to peptydy wytwarzane w przysadce mózgowej i lokalnie – w narządzie rodnym. Poza macicą, obecność receptorów oksytocyny potwierdzono m.in. w jajnikach, jądrach, naczyniach krwionośnych, trzustce, nerkach i kilku rodzajach nowotworów (Cassoni i wsp., 2006; Gimpl i Fahrenholz, 2001). Oksytocyna jest również jednym z ważnych mediatorów centralnego układu nerwowego, odgrywając rolę w zachowaniach seksualnych i instynkcie macierzyńskim (Pedersen i Boccia, 2006). Receptory V1A wazopresyny obecne są w macicy, mięśniówce gładkiej naczyń, hepatocytach i płytkach krwi (Thibonnier i wsp., 1994; Tsukada i wsp., 2005). Receptor oksytocynowy oraz receptor V1A wazopresyny należą do receptorów związanych z białkiem G (Zingg i wsp., 2000). Połączenie ww. peptydów z receptorem uwalnia trójforsfoinozytol i diacyloglicerol, co prowadzi do mobilizacji wapnia wewnątrzkomórkowego. W komórkach mięśni gładkich prowadzi to do fosforylacji lekkich łańcuchów miozyny i skutkuje skurczem (Mackenzie i wsp., 1990). Aktywacja receptorów oksytocyny w myometrium skutkuje dodatkowo fosforylacją i aktywacją kinazy MAPK (Nohara i wsp., 1996), co prowadzi do zwiększenia aktywności cykloooksygenazy-2 (Molnar i wsp., 1999) i dodatkowo nasila efekt skurczowy. W macicy, system receptorów oksytocynowych pozostaje w związku z PGF2a (Duras i wsp., 2005) – oksytocyna nasila sekrecję tej prostaglandyny w komórkach endometrium i doczesnej (Braileanu i wsp., 2001; Uzumcu i wsp., 1998, 2000) oraz zwiększa syntezę receptora PGF2a w myometrium (Liang i wsp., 2008). Oksytocyna we współdziałaniu z PGF2a aktywuje czynność skurczową macicy i prawdopodobnie bierze udział w wyzwoleniu porodowej czynności skurczowej (Smith i Kelly, 1988; Steinwall i wsp., 2004b). Głównym miejscem lokalnej syntezy oksytocyny jest endometrium i błony płodowe (Chibbar i wsp., 1993).

W modelach zwierzęcych zwiększona pod wpływem oksytocyny ekspresja PGF2a w macicy prowadziła do zmniejszenia perfuzji endometrium, co z kolei niekorzystnie wpływało na przeżywalność implantujących się zarodków (Lemaster i wsp., 1999).

W macicy nieciężarnej oksytocyna powstająca w endometrium stymuluje skurcze wewnętrznej warstwy myometrium i może wpływać na implantację zarodków (Bossmar i wsp., 1995; Lesny i wsp., 1999b; Steinwall i wsp., 2004b). Maciczna synteza oksytocyny jest regulowana przez estradiol i progesteron (Chibbar i wsp., 1995). Stężenia osoczowe oksytocyny i wazopresyny zwiększają się w fazie folikularnej, osiągając maksimum przed owulacją i zmniejszają się w fazie lutealnej (Salonia i wsp., 2005; Shukovski i wsp., 1989). Profil wytwarzania mRNA oksytocyny w endometrium jest podobny – również osiąga swoje maksimum w fazie okołoowulacyjnej (Steinwall i wsp., 2004b).

Stymulacja jajeczkowania w cyklu IVF-ET prowadzi do suprafizjologicznych stężeń estradiolu, co w końcowej fazie stymulacji może przypominać sytuację endokrynologiczną w III trymestrze ciąży, gdzie dochodzi do ponad 300 krotnego zwiększenia się poziomu receptorów oksytocynowych w myometrium (Kimura i wsp. (1996). Pod koniec stymulacji jajeczkowania należy się spodziewać znaczącego zwiększenia endometrialnej syntezy oksytocyny i jej receptorów oraz pośrednio, zwiększonego wytwarzania / uwalniania PGF2a (Liedman i wsp., 2008; Richter i wsp., 2004).

Czynność skurczowa macicy w cyklach stymulowanych

Skurcze macicy odgrywają znaczącą rolę w rozrodzie człowieka warunkując transport nasienia w drogach rodnych oraz wpływając na lokalizację zagnieżdżenia zarodka (Bulletti i wsp., 2004; Kunz i Leyendecker, 2002; Kunz i wsp., 1997). W cyklach IVF-ET skurcze macicy nasilają się w późniejszych etapach stymulacji jajeczkowania, osiągając maksimum po pobraniu komórek jajowych, następnie zmniejszają się pod wpływem wsparcia lutelanego, osiągając minimum w 5-6 dobie od pobrania oocytów (Ayoubi i wsp., 2003, Fanchin i wsp., 2001). Spadek kurczliwości macicy uważany jest za jedną z przyczyn większej skuteczności transferów blastocyst w porównaniu do transferów w 2 i 3 dobie po zapłodnieniu (Fanchin i wsp., 2001).

Transfer zarodków może pobudzać aktywność skurczową macicy, m.in. na drodze zwiększania lokalnego wydzielania oksytocyny i prostaglandyn (Lesny i wsp., 1999a). Sama procedura transferu powinna być wykonywana maksymalnie delikatnie, tak by uniknąć nadmiernego traumatyzowania szyjki macicy i macicy. Jakiekolwiek dodatkowe manipulacje, takie jak użycie kulociągu, są impulsem do zwiększonego wydzielania tych substancji i nasilenia się czynności skurczowej macicy (Dorn i wsp., 1999; Lesny i wsp., 1999a).

W badaniach Mansour i wsp., po podaniu błękitu metylenowego podczas próbnego transferu zarodków, u ponad połowy pacjentek dochodziło do wydalenia barwnika do pochwy (Mansour i wsp., 1994). Menezo i wsp. (1995) wykazali, że podobna sytuacja ma miejsce w rzeczywistych transferach zarodków - po transferowaniu zarodków jedynie 50% z nich znajdowało się w macicy po transferze. W innych badaniach wykazano, że w 15% przypadków zarodki po procedurze transferu można znaleźć w pochwie (Poindexter i wsp., 1986). Biorąc to pod uwagę Lesny i wsp. zasugerowali, że czynność skurczowa macicy, a szczególne skurcze zorientowane od dna macicy w kierunku szyjki, mogą być odpowiedzialne za wydalanie zarodków już po zabiegu transferu (Lesny i wsp., 1999a). Fanchin i wsp. stwierdzili, że nasilona czynność skurczowa macicy może być obecna nawet u 30% kobiet leczonych w programie IVF-ET (Fanchin i wsp., 1998). W tej grupie odsetki ciąż klinicznych były nawet 3-krotnie mniejsze niż u pacjentek z „cichymi” macicami w czasie transferu (16% vs. 53% ciąż klinicznych). Fakty te przemawiają za tym, że farmakologiczne zahamowanie aktywności receptorów oksytocynowych podczas transferu zarodków może być punktem uchwytu leków mogących zwiększyć skuteczność leczenia niepłodności.

Selektywne zablokowanie receptorów oksytocynowych bezpośrednio hamuje skurcze oraz zmniejsza uwalnianie PGF2a w komórkach mięśni gładkich macicy (Serradeil-Le Gal i wsp., 2004). Antagonizm receptorów oksytocyny i V1A wazopresyny mógłby zwiększać receptywność macicy na drodze zmniejszenia czynności skurczowej macicy, zahamowaniem osi PGF2a / oksytocyna w macicy oraz prawdopodobnie – poprawą ukrwienia endometrium. Zablokowanie zarówno receptorów V1A wazopresyny jak i receptorów oksytocyny może być optymalną drogą do “wyciszenia“ macicy nieciężarnej (Akerlund i wsp., 1999).

Atosiban w leczeniu niepłodności

W chwili obecnej, atosiban jest jedynym antagonistą receptorów wazopresynowych typu V1A i oksytocynowych, który uzyskał rejestrację Europejskiej Agencji Leków (European Medicines Agency, 2009) we wskazaniu tokolitycznego leczenia zagrażającego porodu przedwczesnego. Lek ten charakteryzuje się wysoką swoistością w stosunku do macicy oraz nieznacznie wyrażonymi - w porównaniu do innych tokolityków - działaniami niepożądanymi (De Heus i wsp., 2008). Powinowactwo atosibanu do receptora V1A wazopresyny jest większe niż do receptora oksytocynowego (Akerlund i wsp., 1999). Wykazano, że na modelach zwierzęcych atosiban powodował rozkurcz tętnic macicznych i zwiększenie ukrwienia endometrium (Vedernikov i wsp., 2006). Antagonizm receptora V1A wazopresyny atosibanu odpowiada głównie za jego efekt tokolityczny. Półokres trwania atosibanu w osoczu wynosi 7-14 minut, a stabilne stężenia osoczowe osiągane są po około 60 minutach od rozpoczęcia podawania. Jako lek peptydowy może być podawany wyłącznie parenteralnie (European Medicines Agency, 2009, Goodwin i wsp., 1995).

Koncepcja klinicznego zastosowania atosibanu u pacjentek IVF powstała w roku 2004 (Pierzynski, 2010). Zastosowanie kliniczne tego leku było poprzedzone badaniem jego embriotoksyczności. W badaniu przedklinicznym, w którym oceniono wpływ atosibanu na rozwój zarodków króliczych oraz na ruchliwość ludzkiego nasienia, nie wykazano toksyczności tej substancji w stężeniach 50 krotnie przekraczających stężenia terapeutyczne leku (Pierzynski i wsp., 2007a).

Po raz pierwszy atosiban został zastosowany u 42 letniej pacjentki z wywiadem 7 krotnych niepowodzeń leczenia IVF-ET (Pierzynski i wsp., 2007 b). Wcześniejsze leczenie obejmowało transferowanie w sumie 12 zarodków dobrej jakości, wszystkie transfery zarodków były klasyfikowane jako łatwe. W badaniu USG przed transferem zarodków wykonanym w 3 dobie po pobraniu oocytów stwierdzono obecność nasilonej czynności skurczowej. Atosiban został podany zgodnie z dawkowaniem ustalonym dla leczenia porodu przedwczesnego (Goodwin i wsp., 1995). Po wstępnej dawce – bolusie 6,75 mg, podłączono infuzję leku w dawce 18 mg/godzinę. Powtórny zapis USG potwierdził znaczące zmniejszenie się skurczów macicy. Następnie, nie przerywając infuzji atosibanu do jamy macicy, przetransferowano dwa zarodki dobrej jakości (8A i 7B). Po transferze zarodków dawka leku została zmniejszona do 6 mg/godzinę (schemat dawkowania - zobacz Rycina 1).

Analiza nagrań badań USG pozwoliła na określenie liczby skurczów przed rozpoczęciem podawania atosibanu oraz po osiągnięciu stabilnych stężeń leku – bezpośrednio przed transferem zarodków. Podawanie atosibanu pozwoliło na znaczące zmniejszenie liczby skurczów – z 11 do 4 skurczów na 4 minuty zapisu (Rycina 2). Sukces leczenia (dodatni test ciążowy, potwierdzona bliźniacza ciąża kliniczna oraz urodzenie dwóch zdrowych dzieci) zainspirował dalsze badania nad zastosowaniem antagonistów oksytocyny w transferze zarodków.

W kolejnym raporcie z przypadku Liang i wsp. potwierdzili, że zastosowanie atosibanu skutkowało pierwszorazową implantacją i ciążą u pacjentki z wywiadem wielokrotnych niepowodzeń leczenia (Liang i wsp., 2009). W serii badań nad zastosowaniem atosibanu u dawczyń komórek jajowych wykazano, że lek ten znacząco zmniejszał czynność skurczową macicy u kobiet po pobraniu komórek jajowych (Blockeel i wsp., 2009, Pierson i wsp., 2009, Visnova i wsp., 2009). Wykazano, że atosiban nie zmieniał profilu hormonalnego w czasie implantacji zarodków (Visnova i wsp., 2009).

W badaniu randomizowanym, przeprowadzonym na 160 pacjentkach leczonych w programie IVF-ET, zastosowanie atosibanu wiązało się ze znacząco lepszymi od placebo wynikami leczenia (odsetki ciąż na cykl 46,7% vs. 28,9% / odsetki ciąż na transferowany zarodek 20,4% vs. 12,6%) (Moraloglu i wsp., 2010). Wyniki te korzystnie świadczą na rzecz możliwości poprawy wyników przy dodatkowym podawaniu tego leku bezpośrednio przed, w czasie i po transferze zarodków. Badanie Moraloglu i wsp. (2010) nie traktowało jednak nasilenia czynności skurczowej macicy jako parametru decydującego o kwalifikacji do leczenia. Można się spodziewać, że wstępne badanie oceniające nasilenie czynności skurczowej macicy mogłoby ograniczyć podawanie leku do grupy pacjentek z nasiloną czynnością skurczową macicy, które najbardziej skorzystałyby na leczeniu. Nawet nasilona czynność skurczowa macicy wywołana transferem zarodków przebiega zwykle bezobjawowo, stąd istnieje konieczność stworzenia metody umożliwiającej jej ocenę w sposób nieinwazyjny. Jest to możliwe na drodze analizy zapisu USG. Jednym ze sposobów jest 4-5 minutowe stabilne nagranie strzałkowego przekroju macicy oraz odtworzenie filmu przy 4-5 krotnej prędkości, co pozwala na stosunkowo łatwą identyfikację fal skurczowych. Innym sposobem jest użycie zapisu badania USG do komputerowej analizy obrazu, pozwalającej na identyfikację skurczów i obiektywizację oceny nasilenia czynności skurczowej (Milewski i wsp., 2012).

Dodatkowe, randomizowane badania prospektywne z grupą kontrolną powinny dostarczyć większej ilości danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa użycia atosibanu w tym wskazaniu. Na obecnym etapie wiedzy na temat tego leku należy uznać, że może on być stosowany w ramach badań klinicznych lub krótkich serii odpowiednio dobranych przypadków.

Z doświadczenia autora wynika, że docelową grupą, która może najbardziej skorzystać z dodatkowego użycia tego leku, będą kobiety z wywiadem bolesnego miesiączkowania i z nasiloną czynnością skurczową w 2 lub 3 dobie po pobraniu oocytów.

Atosiban oraz następca tego leku – barusiban (Pierzynski i wsp., 2004, Blockeel i wsp., 2009) mają szansę na zajęcie znaczącego miejsca w armamentarium farmakoterapeutycznym klinik medycyny rozrodu. Niewielka liczebność grup docelowych takiej terapii może jednak decydować o jej stosunkowo małej atrakcyjności dla przemysłu farmaceutycznego. Skoordynowane i wspólne działania zainteresowanych ośrodków, skutkujące przeprowadzeniem dużych badań klinicznych, mogą dostarczyć więcej informacji na temat możliwości wykorzystania antagonistów oksytocyny w leczeniu niepłodności i pozwolić na ich upowszechnienie.

Ośrodki zainteresowane nawiązaniem współpracy naukowej w zakresie badań nad czynnością skurczową macicy u pacjentek z niepłodnością proszone są o kontakt z autorem artykułu.

Piśmiennictwo






Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/3/Perspektywy-zastosowania-atosibanu-w-leczeniu-nieplodnosci.php on line 169

Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/3/Perspektywy-zastosowania-atosibanu-w-leczeniu-nieplodnosci.php on line 169

Warning: include(): Failed opening 'footer.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/3/Perspektywy-zastosowania-atosibanu-w-leczeniu-nieplodnosci.php on line 169