Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/3/Skutecznosc-miejscowego-kontrolowanego-razu-endometrium-local-endometrial-injury-LEI-w-poprawie-wynikow-u-pacjentek-z-nawracajacymi-niepowodzeniami-implantacji.php on line 32

Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/3/Skutecznosc-miejscowego-kontrolowanego-razu-endometrium-local-endometrial-injury-LEI-w-poprawie-wynikow-u-pacjentek-z-nawracajacymi-niepowodzeniami-implantacji.php on line 32

Warning: include(): Failed opening 'header_rest.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/3/Skutecznosc-miejscowego-kontrolowanego-razu-endometrium-local-endometrial-injury-LEI-w-poprawie-wynikow-u-pacjentek-z-nawracajacymi-niepowodzeniami-implantacji.php on line 32

Skuteczność miejscowego, kontrolowanego urazu

endometrium (local endometrial injury, LEI) w poprawie

wyników u pacjentek z nawracającymi niepowodzeniami

implantacji




Autor:
Dr n. med. Bartosz Chrostowski
Kierownik Centrum Medycyny Rozrodu ARTVIMED, absolwent Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, laureat Nagrody im. A. Respondka Sekcji Echokardiografii i Kardiologii Prenatalnej Polskiego Towarzystwa Ultrasonograficznego, członek Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego, Polskiego Towarzystwa Ultrasonograficznego, Polskiego Towarzystwa Andrologicznego oraz European Society for Human Reproduction and Embriology. Członek-założyciel i od 2011 r członek Zarządu Polskiego Towarzystwa Medycyny Rozrodu.


Prawidłowe zagnieżdżenie się zarodka jest kluczowym momentem dla dalszego rozwoju ciąży i jednocześnie zwieńczeniem programu zapłodnienia pozaustrojowego. Za pomocą farmaceutyków możemy wpływać na przebieg i jakość stymulacji, wprowadzając nowe techniki laboratoryjne poprawiamy wyniki hodowli zarodków, udoskonalając technikę transferu zarodka zwiększamy szanse jego dalszego rozwoju w środowisku jamy macicy. Sukces implantacji wydaje się być jednak zależny nie tylko od jakości transferowanego zarodka, ale również od indywidualnych właściwości błony śluzowej macicy (1,2).

W 2003 roku Barash i wsp. po raz pierwszy donieśli o poprawie wyników leczenia po zastosowaniu kontrolowanego, miejscowego urazu endometrium (local endometrial injury, LEI; endometrial scratching, ES). Autorzy opublikowali na łamach Fertility & Sterility obserwacyjną pracę prospektywną, w której na materiale 134 pacjentek z nawracającymi niepowodzeniami implantacji, zaobserwowali niemal dwukrotnie lepsze wyniki w grupie, którą przed stymulacją do IVF poddano LEI (3). Poprawa dotyczyła zarówno wskaźnika implantacji (27,7% vs. 14,2%, p=0,00011), jak i wskaźnika ciąż klinicznych (66,7% vs. 30,3%, p=0,00009) oraz żywych urodzeń w przeliczeniu na transfer (48,9% vs. 22,5%, p=0,016).

Kolejne prace potwierdzały korzystny wpływ lokalnego urazu błony śluzowej na wyniki programu zapłodnienia pozaustrojowego. W 2007 roku Raziel i wsp. zaobserwowali znamienną poprawę wyników u pacjentek, u których rozpoznano nawracające niepowodzenie implantacji (określone jako niepowodzenie > 4 programów IVF lub brak ciąży po transferze > 12 zarodków dobrej jakości) (4). Podobnie Zhou i wsp. uzyskali znamiennie statystycznie wyższe wskaźniki implantacji (33,33% vs. 17,78%), ciąż klinicznych (48,33% vs. 27,86%) oraz żywych urodzeń na transfer (41,67% vs. 22,96%) u pacjentek, u których wykonano LEI (5).

W przeciwieństwie do wyników cytowanych badań Baum i wsp. w opublikowanej niedawno pracy nie stwierdzili korzystnego wpływu kontrolowanego urazu endometrium na wyniki uzyskiwane w programie zapłodnienia pozaustrojowego u pacjentek z nawracającymi niepowodzeniami implantacji (6). Zarówno wskaźnik implantacji (2,08% vs. 11,11%; p = 0,1), wskaźnik ciąż klinicznych (0% vs 31,25%; p < 0,05) jak i żywych urodzeń (0% vs 25%; p = 0,1) były niższe w grupie badanej niż w grupie kontrolnej. W tej pracy LEI był wykonywany u każdej pacjentki dwukrotnie za pomocą sondy w 9-12 oraz 21-24 dniu cyklu poprzedzającego stymulację.

W czerwcu br. El-Toukhy i wsp. przedstawili on-line wyniki metaanalizy obejmującej wszystkie opublikowane dotychczas badania, w których u pacjentek leczonych w programie zapłodnienia pozaustrojowego wykonywano kontrolowany, lokalny uraz endometrium (KUE) (7). Do metaanalizy włączono łącznie 901 pacjentek, z dwóch badań randomizowanych i 6 nierandomizowanych kontrolowanych badań klinicznych. Autorzy wykazali znamiennie wyższe wskaźniki ciąż klinicznych u pacjentek w grupie LEI, zarówno w badaniach randomizowanych (RR: 2,63; 95%CI: (1,39-4,96); p=0,003) jak i nierandomizowanych (RR: 1,95; 95%CI: (1,61-2,35); p<0,00001). Tylko w jednym badaniu randomizowanym nie osiągnięto znamienności statystycznej dla poprawy wskaźnika żywych urodzeń (RR: 2,29; 95%CI: 0,86-6,11).

Wyniki kolejnej metaanalizy skuteczności i bezpieczeństwa stosowania LEI przedstawili Nastri i wsp. w lipcu br. (8). Do metaanalizy włączono 591 pacjentek z 5 badań klinicznych. Autorzy poddali oddzielnej analizie wyniki pochodzące z 4 badań (I podgrupa), w których LEI wykonano w cyklu poprzedzającym oraz wyniki z badania, w którym KUE wykonywano w dniu pobrania oocytów (II podgrupa). W pierwszej podgrupie stwierdzono znamiennie statystycznie wyższy wskaźnik żywych urodzeń (Peto OR: 2,46; 95%CI: (1,28 – 4,72); I² = 0%) oraz ciąż klinicznych (Peto OR: 2,61; 95%CI: (1,71 – 3,97), I² = 0%). Natomiast u pacjentek poddanych LEI w dniu pobrania oocytów zarówno wskaźnik ciąż klinicznych (Peto OR: 0,28; 95%CI: 0,13 – 0,61), jak i żywych urodzeń (1 trial, Peto OR: 0,28; 95%CI: 0,13 – 0,61) był statystycznie znamiennie niższy. W żadnym z analizowanych badań nie oceniano wpływu KUE na wystąpienie działań niepożądanych, takich jak ból czy krwawienie.

Zasadniczą trudnością dla jednoznacznej oceny skuteczności LEI jest, obok małej ilości przeprowadzonych dotychczas kontrolowanych randomizowanych badań klinicznych, brak standaryzacji metody kontrolowanego urazu endometrium. Metodą tradycyjną jest umieszczenie w jamie macicy próbnika/sondy i obrót o 360 stopni, a następnie wykonanie kilku ruchów w osi długiej trzonu macicy (3-5 ruchów wg różnych badań). Część autorów proponuje nieco bardziej nowoczesny, kontrolowany LEI z wykorzystaniem histeroskopii. Rozbieżność między poszczególnymi metodami jest jednak znaczna. W niektórych pracach po wstępnej histeroskopii, po wycofaniu optyki, wykonywano następnie LEI z użyciem sondy.

Zastosowanie histeroskopii w technikach wspomaganego rozrodu, zwłaszcza od wprowadzenia histeroskopów o małej średnicy, umożliwiających wykonanie zabiegu w trybie ambulatoryjnym, bez znieczulenia, ma dość długą historię. Zazwyczaj jednak zabieg traktowano jako dodatkowe narzędzie diagnostyczne, wykluczające patologię jamy macicy w postaci polipów endometrialnych czy drobnych mięśniaków podśluzówkowych, które nie były w sposób jednoznaczny rozpoznawane za pomocą przezpochwowego badania USG. We własnym retrospektywnie zebranym materiale ze zdziwieniem obserwowaliśmy znacząco wysoki odsetek ciąż u pacjentek z nawracającymi niepowodzeniami implantacji, u których wykonywaliśmy histeroskopię „na wszelki wypadek” przed kolejną stymulacją, pomimo że w badaniu USG nie było widocznej żadnej patologii jamy macicy. Zaskakujące, że wysoki odsetek ciąż dotyczył pacjentek, u których histeroskopia diagnostycznie nic nowego nie wnosiła, a ingerencja ograniczała się do pobrania próbki do badania histpat.

Ciekawą metodę LEI zaproponowali Shang Yu Huang i wsp., którzy wykonywali histeroskopię we wstępnym okresie stymulacji (4-7 dzień) w krótkim protokole antagonistycznym (9). Pod kontrolą wzroku za pomocą kleszczyków nacinali błonę śluzową na obszarze 2 x 2 mm, ok. 10-15 mm od dna macicy na jej ścianie tylnej, w miejscu spodziewanej implantacji. Zabieg był wykonywany u każdej pacjentki jednorazowo, w trybie ambulatoryjnym, bez konieczności znieczulenia. Autorzy starali się wykonać transfer zarodków w miarę możliwości jak najdokładniej w miejsce wcześniejszego urazu. Chociaż bardzo dobre wyniki tego typu postępowania (100% wskaźnik ciąż) nie są z pewnością miarodajne ze względu na małą grupę badaną (30 pacjentek), to nie można odmówić autorom, że taki sposób przeprowadzenia LEI ma swoje teoretyczne uzasadnienie, a metoda została w cytowanej pracy dokładnie i szczegółowo opisana.

Kolejnym punktem do dyskusji jest czas wykonywania LEI. W niektórych badaniach zabieg był wykonywany w fazie lutealnej cyklu poprzedzającego stymulację, w innych dwukrotnie, w fazie folikularnej i lutealnej cyklu poprzedzającego. Cytowani Shang Yu Huang i wsp. LEI stosowali dopiero w trakcie stymulacji. W naszym ośrodku LEI wykonujemy najczęściej metodą histeroskopową w trakcie antykoncepcji przed rozpoczęciem długiego protokołu lub w fazie lutealnej cyklu poprzedzającego stymulację w protokole antagonistycznym.

Teoria poprawy warunków implantacji poprzez wykonanie LEI ma swoje uzasadnienie w badaniach molekularnych nad procesem implantacji. Najstarsze doniesienia wskazywały na przemianę doczesnową endometrium jako efekt urazu błony śluzowej macicy (11). Uraz endometrium uruchamia kaskadę czynników endogennych związanych z miejscowym stanem zapalnym (2), których część ma właściwości naczyniotwórcze, co przyczynia się do lokalnych zmian w unaczynieniu sprzyjających zagnieżdżeniu się jaja płodowego. Stwierdzono pozytywną korelację pomiędzy zwiększeniem populacji makrofagów i komórek dendrytycznych oraz większą ekspresją MIP-1B (macrophage inflammatory protein 1B) i TNF-α a wskaźnikiem ciąż klinicznych po wykonaniu LEI (2). Na powierzchni komórek nabłonka błony śluzowej wzrasta po LEI ekspresja białek o właściwościach adhezyjnych (10). Po lokalnym urazie endometrium stwierdzono znamiennie wyższą ekspresję mRNA HB-EGF, co w efekcie powodowało wzrost syntezy HB-EGF, uważanego za marker receptywności endometrium. Zgodnie z wynikami pracy Yulii Gnainsky i wsp. za taki marker może także służyć MIP-1B (2). Po LEI w endometrium zwiększała się również synteza białka FKBP52 (bierze udział w aktywacji transkrypcji białek zależnych od progesteronu w okresie implantacji, odgrywa kluczową rolę w procesie implantacji u ssaków) i PRB (receptora progesteronowego typu B)(1).

Medycyna rozrodu znajduje się obecnie w punkcie, w którym większość stosowanych metod wydaje się osiągnąć maksimum swojej wydajności. Jest bardzo mało prawdopodobne by w najbliższym czasie pojawiły się nowe sposoby stymulacji, które umożliwiłyby uzyskanie oocytów o lepszej jakości. Każdy postęp w embriologii dokonuje się już małymi krokami i kosztem ogromnych nakładów finansowych. Pytanie jednak czy zastosowanie tych bardzo zaawansowanych (i kosztownych) technik zwiększy znacząco odsetek ciąż pozostaje bez odpowiedzi – z pewnością trzeba będzie poczekać na nią jeszcze kilka lat. Wprowadzenie agonistów GnRH w suplementacji fazy lutealnej, w świetle ostatnich analiz, zwiększa statystycznie szansę na uzyskanie ciąży w protokole antagonistycznym, ale to też tylko mały krok naprzód. Być może ingerencja w proces zagnieżdżania się zarodka, na który do tej pory nie mieliśmy wpływu, jest sposobem na udoskonalenie technik wspomaganego rozrodu i znaczącą poprawę wyników leczenia. Kontrolowany uraz endometrium jest metodą obarczoną niewielką teoretycznie liczbą powikłań i jednocześnie, wobec kosztów programu IVF, względnie tanią. Jednoznaczna ocena skuteczności i bezpieczeństwa LEI w programie zapłodnienia pozaustrojowego wymaga zaplanowanych badań na możliwie dużej grupie pacjentek, po wystandaryzowaniu metody, ale już w tej chwili może stanowić opcję postępowania przy powtarzających się niepowodzeniach implantacji.

Piśmiennictwo




Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/3/Skutecznosc-miejscowego-kontrolowanego-razu-endometrium-local-endometrial-injury-LEI-w-poprawie-wynikow-u-pacjentek-z-nawracajacymi-niepowodzeniami-implantacji.php on line 91

Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/3/Skutecznosc-miejscowego-kontrolowanego-razu-endometrium-local-endometrial-injury-LEI-w-poprawie-wynikow-u-pacjentek-z-nawracajacymi-niepowodzeniami-implantacji.php on line 91

Warning: include(): Failed opening 'footer.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/3/Skutecznosc-miejscowego-kontrolowanego-razu-endometrium-local-endometrial-injury-LEI-w-poprawie-wynikow-u-pacjentek-z-nawracajacymi-niepowodzeniami-implantacji.php on line 91