Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/5/1.php on line 32

Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/5/1.php on line 32

Warning: include(): Failed opening 'header_rest.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/5/1.php on line 32

Rola hormonu wzrostu w leczeniu niepłodności

technikami rozrodu wspomaganego medycznie




Dr n. med. Paweł Kuć
Autor jest absolwentem Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku. Obecnie pracuje w Klinice Perinatologii UM w Białymstoku oraz w Centrum Leczenia Niepłodności Małżeńskiej KRIOBANK w Białymstoku.


Hormon wzrostu (z ang. growth hormone GH) jest hormonem pośrednio związanym z regulacją zarówno męskiej, jak i żeńskiej niepłodności. Doniesienia o użyciu hormonu wzrostu pojawiły się w literaturze już przeszło 20 lat temu i skupiały się głównie na zastosowaniu GH u pacjentów z hypogonadyzmem hypogonadotropowym. Użycie hormonu wzrostu w leczeniu niepłodności sprowadza się głównie do leczenia adjuwantowego w trakcie hormonalnej stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych w leczeniu metodami rozrodu wspomaganego medycznie.

Mechanizm działania GH

Hormon wzrostu jest polipeptydowym hormonem plejotropowym, produkowanym głównie przez komórki kwasochłonne przedniego płata przysadki mózgowej. Ludzki GH jest białkiem składającym się ze 191 reszt aminokwasowych i różni się budową chemiczną od hormonu wzrostu innych gatunków ssaków. Wydzielanie GH odbywa się pulsacyjnie, a częstość i intensywność pulsów zależna jest od wieku i płci. GH jest produkowany nie tylko przez przysadkę mózgową, ale również w niewielkiej ilości w jajnikach, ułatwiając wzrost pojedynczych pęcherzyków [1-3]. W jajnikach GH łączy się ze swoistym receptorem w komórkach ziarnistych, tekalnych i komórkach ciałka żółtego, promując proces steroidogenezy i gametogenezy.

Hormon wzrostu wraz z hormonem go uwalniającym GHRH oraz insulinopodobnymi czynnikami wzrostu IGF-I i IGF-II zwiększają wrażliwość jajników na stymulację gonadotropinami i wpływają pośrednio na wzrost pęcherzyków jajnikowych. Hormon wzrostu zwiększa również aktywność enzymu aromatazy i 3-β-dehydrogenazy ułatwiając konwersję androgenów do estrogenów w jajnikach. Wpływ GH na proces steroidogenezy odbywa się przy pomocy insulinopodobnych czynników wzrostu IGF-I oraz IGF-II i wiąże się bezpośrednio ze wzrostem pęcherzyków jajnikowych oraz dojrzewaniem oocytów. GH w połączniu z działaniem gonadotropin hamuje również proces apoptozy przebiegający w pęcherzykach jajnikowych, mogąc prawdopodobnie wpływać na proces folikulogenezy i prawidłowy rozwój komórek jajowych [1-4].

Zarówno GH, jak i czynnik IGF-I odgrywają istotną rolę w rekrutacji pęcherzyka dominującego, prowadząc do monoowulacji w cyklach naturalnych. W przypadku niedomogi hormonalnej GH niskie stężenie czynnika IGF-I w surowicy krwi hamuje selekcję pęcherzyka dominującego zależnie od jego stężenia [1]. Insulinopodobny czynnik wzrostu IGF-I, poprzez wzmocnienie mechanizmu działania FSH na proliferację i różnicowanie się komórek ziarnistych, odgrywa istotną rolę w procesie folikulogenezy. W przypadku zastosowania hormonu wzrostu w trakcie stymulacji jajeczkowania obserwuje się wzrost jego stężenia w surowicy krwi wraz z każdym dniem stymulacji, osiągający maksymalne stężenie w dniu podania βhCG. Białko wiążące czynnik IGF-1 (Insulin-like growth factor binding protein-3) hamuje jego aktywność na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego. W badaniach z zastosowaniem kultur komórkowych Mason i wsp. [4] wykazali, iż w przypadku nieobecności białka IGF binding protein-3, produkcja i wydzielanie estradiolu w komórkach ziarnistych wzrasta w przypadku obecności FSH i IGF-I. Z drugiej strony, produkcja i wydzielanie estradiolu pod wpływem FSH i IGF-I znacząco spada w przypadku dodania do badanych kultur białka IGF binding protein-3.

Badania Sugaya i wsp. [5] wykazały, iż w grupie pacjentek słabo odpowiadających na leczenie gonadotropinami, tzw. „poor responders”, średnie stężenie IGF binding protein-3 w surowicy krwi na początku stymulacji jest znacząco wyższe w porównaniu z grupą prawidłowo odpowiadającą na stymulację. Badania pośrednio potwierdziły hamujący wpływ IGF binding protein-3 na produkcję i wydzielanie estradiolu przez komórki ziarniste. Badania wykazały, iż u pacjentek stosujących GH w trakcie stymulacji jajeczkowania, zaobserwowano znacząco wyższe stężenia IGF-I w surowicy w kolejnych dniach stymulacji w porównaniu z poprzednimi cyklami IVF bez stosowania GH. Badania nie wykazały natomiast różnicy w poziomie IGF binding protein-3 w surowicy krwi podczas stymulacji w zależności od zastosowania GH.

Wśród czynników wzrostu związanych z mechanizmem działania GH i jego wpływem na wzrost i dojrzewanie oocytów należy również wymienić czynnik różnicowania wzrostu-9 oraz białko morfogenetyczne kości-15. Ich obecność jest kluczowa dla mechanizmów proliferacji komórek ziarnistych, które mają wpływ na wzrost i dojrzewanie oocytów, odpowiadając za procesy dojrzewania elementów jądrowych i cytoplazmatycznych w komórkach jajowych [2].

W badaniach na zwierzętach dotyczących wpływu GH na dojrzewanie oocytów w warunkach in vitro wykazano zwiększenie wydzielania IGF-I i IGF-II przez same oocyty [6, 7]. GH prawdopodobnie za pośrednictwem czynnika różnicowania wzrostu-9 oraz białka morfogenetyczne kości-15 zwiększa ilość napraw uszkodzonego DNA w komórkach oocytów, co zostało zaobserwowane po raz pierwszy w hepatocytach wątroby [8]. Ta właściwość hormonu wzrostu wydaje się być znamienna dla zmian zachodzących w oocytach związanych z wiekiem pacjentek, głównie z nondysjunkcją par chromosomowych w kolejnych podziałach mejotycznych. Dla poparcia tej hipotezy badania Mendoza i wsp. [9] wykazały dodatnią korelację pomiędzy poziomem GH w płynie pęcherzykowym, a liczbą uzyskiwanych prawidłowych morfologicznie zarodków. Wykazano, iż oocyty uzyskane z pęcherzyków z prawidłowym stężeniem GH w płynie pęcherzykowym mają wyższy potencjał rozrodczy w porównaniu z pęcherzykami o niskim stężeniu hormonu.

Zastosowanie GH w leczeniu niepłodności

Istnieje kilkanaście doniesień o zastosowaniu GH w terapii adiuwantowej w indukcji owulacji w programie zapłodnienia pozaustrojowego in vitro. Pierwsze dostępne badania na niepłodnych pacjentkach dotyczyły kobiet z hypogonadyzmem hypogonadotropowym. Wykazały one, iż zastosowanie GH wraz z HMG i hCG w kontrolowanej stymulacji jajników może poprawiać jakość komórek jajowych i pośrednio wpływać na uzyskiwane wyniki leczenia w tej grupie pacjentek [10, 11]. Takie leczenie zmniejszało zużycie gonadotropin w trakcie kontrolowanej stymulacji jajników, zwiększając istotnie odsetek uzyskiwanych ciąż. Zauważono również, iż w trakcie terapii adjuwantowej GH w tej grupie pacjentek zmniejszył się znacząco czas podawania HMG, redukując koszt leczenia, przy jednoczesnym uzyskaniu znacząco wyższych wyników leczenia [11].

GH może mieć również niezależny lub estrogenozależny wpływ na czynnik jajnikowy niepłodności, u pacjentek z tzw. grupy „poor responders”, nie reagujących na standardową stymulację hormonalną. Słaba odpowiedź na typową stymulację hormonalną występuje w przypadku 5-9% cykli COH/IVF-ET, zależnie od autorów. Słaba odpowiedź związana jest z różnymi czynnikami, takimi jak wiek pacjentek, wysoki wskaźnik masy ciała (BMI), przebyte zabiegi operacyjne w zakresie narządu rodnego. Podczas gdy część wyników badań neguje przydatność hormonu wzrostu w grupie „poor responders” [12], to część autorów wykazało istotny pozytywny wpływ leczenia hormonem wzrostu w tej grupie pacjentek [13-15].

Eftakhar i wsp. [13] wykazali, iż zastosowanie GH w terapii adjuwantowej u pacjentek z grupy „poor responders” znacząco wpływało na liczbę uzyskiwanych oocytów i jakość uzyskiwanych zarodków, nie wpływając znacząco na odsetek implantacji i uzyskiwanych ciąż klinicznych. Autorzy zbadali 82 pacjentki nie reagujące na typowe leczenie gonadotropinami w poprzednich cyklach. Pacjentki były leczone w schemacie krótkiego antagonistycznego protokołu 300 IU HMG dziennie/antagonista GnRH. U połowy z nich zastosowano adjuwantowe leczenie hormonem wzrostu w dawce 0,4 IU dziennie od pierwszego dnia stymulacji. W grupie leczonej hormonem wzrostu wykazano statystycznie wyższy odsetek uzyskiwanych oocytów (6,1 vs. 4,8), zapłodnień na etapie dwóch przedjądrzy (3,9 vs. 3,0) oraz ilości uzyskanych zarodków (3,7 vs. 2,7).

W meta-analizie Kolibianakis i wsp. [14], autorzy wykazali, iż zastosowanie hormonu wzrostu w grupie „poor responders” w protokole leczenia z użyciem agonistów GnRH statystycznie zwiększało odsetek implantacji, ciąż klinicznych oraz żywych urodzeń. Analizie poddano sześć randomizowanych badań kontrolnych, analizując w sumie 169 pacjentek. Terapia adjuwantowa GH znacząco polepszała wyniki leczenia w tej grupie pacjentek, zwiększając zarówno odsetek ciąż klinicznych (o 16%) oraz żywych urodzeń (o 17%). Ponadto zastosowanie terapii z GH związane było ze znacząco wyższym odsetkiem pacjentek, u których w ogóle doszło do transferu po zastosowanym leczeniu. Wyniki meta-analizy wykazały pozytywny efekt hormonu GH na uzyskiwane wyniki w grupie „poor responders”, jednakże całkowita liczba analizowanych pacjentów była stosunkowo nieduża. Dlatego też uzasadnione są dalsze badania z randomizacją, aby poprzeć lub odrzucić powyższą hipotezę.

Kucuk i wsp. [15] nie wykazali natomiast znaczącego wpływu zastosowania GH w stymulacji jajeczkowania w grupie „poor responders” na odsetek uzyskiwanych ciąż, przy zastosowaniu długich protokołów z użyciem agonistów GnRH. Autorzy wykazali jednak zdecydowanie wyższy odsetek uzyskiwanych oocytów w grupie, w której stosowano GH. W badaniach stosowano jednakże znacząco wyższe dawki hormonu wzrostu (12 IU dziennie), przy dawce początkowej rFSH 450 IU. W porównaniu do protokołu jaki stosowali w antagonistycznych protokołach Eftakhar i wsp. (300 IUrFHS i 0,4 IU GH dziennie) były to znamiennie wyższe dawki leków. Dodatkowo badania Kucuk i wsp. [15] wykazały 21% spadek zużycia gonadotropin w przypadku terapii adjuwantowej hormonem wzrostu podczas stymulacji jajników.

W randomizowanym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo Dor i wsp. [16] zastosowali dawkę 18 IU hormonu wzrostu dziennie (maksymalna dawka całkowita 72 IU). W porównaniu do placebo przy zastosowaniu agonistycznego protokołu z użyciem HMG nie wykazali znamiennej różnicy w ilości uzyskanych oocytów, ani też ilości uzyskanych zarodków. Brak też było istotnych różnic w zużyciu HMG i wysokości poziomów estradiolu pod koniec stymulacji.

W kolejnym randomizowanym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, Tesarik i wsp. [17] wykazali na grupie 100 pacjentek powyżej 40 roku życia, iż brak jest różnic w ilości uzyskiwanych oocytów i zarodków pomiędzy grupami stosującymi hormon wzrostu i placebo. Wykazali natomiast znacząco wyższy odsetek uzyskiwanych ciąż klinicznych oraz żywych urodzeń w grupie stosującej hormon wzrostu, przy znacząco niższym odsetku poronień samoistnych. U tych pacjentów zaobserwowano również wyższe stężenia estradiolu w surowicy krwi pod koniec stymulacji oraz wyższe stężenie hormonu wzrostu i estradiolu w pre-owulacyjnym płynie pęcherzykowym w porównaniu z grupą placebo. Autorzy stosowali 0,8 IU GH dziennie, w długim protokole agonistycznym z początkową dawką rFSH 450 IU i 150 HMG. Od 4 dnia stymulacji dawka gonadotropin była modyfikowana w zależności od ilości i wielkości pęcherzyków jajnikowych.

Badania Sugaya S. i wsp. [5] porównujące skuteczność leczenia i odpowiedź na stymulację w grupie „poor responder” w przypadku stosowania i niestosowania terapii adjuwantowej GH (4 IU GH dziennie, przy początkowej dawce 450 IU HMG w krótkim protokole agonistycznym). Autorzy wykazali, iż w grupie stosującej GH uzyskano średnio statystycznie większą liczbę oocytów (4,4 vs. 3,3) w trakcie stymulacji, przy porównywalnym odsetku zapłodnień. Liczba uzyskanych wysokiej klasy zarodków również była statystycznie wyższa w grupie stosującej GH w porównaniu z cyklami bez suplementacji hormonu wzrostu (2,0 vs. 0,9). Dodatkowo badania wykazały brak efektu terapeutycznego u pacjentek z wysokim stężeniem IGF binding protein-3 w trakcie stymulacji jajeczkowania gonadotropinami.

Duffy i wsp. [18], analizując 4 randomizowane badania kontrolne z użyciem terapii adjuwantowej GH podczas stymulacji jajeczkowania, wykazali w meta-analizie znacząco wyższy odsetek uzyskiwanych ciąż i żywych urodzeń w porównaniu do grupy kontrolowanej placebo. Uzyskano 21% żywych urodzeń w grupie pacjentek stosujących hormon wzrostu w porównaniu z 5% odsetkiem żywych urodzeń w grupie stosującej placebo.

Badania Schoolcraft i wsp. [19] oceniające skuteczność terapii adjuwantowej hormonem wzrostu w grupie 28 pacjentek z grupy „poor responders” wykazały aż 50% odsetek ciąż klinicznych po zastosowanym leczeniu hormonem wzrostu. Badania nie miały niestety grupy kontrolnej i dotyczyły stosunkowo małej liczby pacjentek. Autorzy stosowali krótki protokół z agonistą GnRH używając dużych dawek rFSH/HMG (450 IU dziennie) oraz 4 IU GH dziennie aż do dnia podania BhCG.

Sposoby dawkowania GH w leczeniu niepłodności



Dawkowanie GH wg danych literaturowych waha się pomiędzy 0,8 IU/dobę do 24 IU/dobę stosowanych wybiórczo w wybranych dniach stymulacji. W większości GH stosowano do dnia podania hCG lub dnia punkcji jajników. Dekadę temu stosowano dużo wyższe dawki GH w terapii adjuwantowej leczenia niepłodności, nie wykazano natomiast znacząco wyższego odsetka uzyskiwanych ciąż [8]. W większości badań podawanie GH rozpoczynano wraz z rozpoczęciem podawania gonadotropin lub w 21. dniu cyklu poprzedzającego stymulację jajników. Spośród 6 badań klinicznych cytowanych w meta-analizie Kolibianakis i wsp. [14] w 4 zastosowano długie protokoły z analogami GnRH, w dwóch natomiast krótkie antagonistyczne protokoły.

Podsumowanie

Pomimo niewielu doniesień na temat zastosowania hormonu wzrostu w leczeniu niepłodności, terapia ta nie jest powszechnie stosowana w technikach rozrodu wspomaganego medycznie. Brak zainteresowania nowymi wskazaniami do zastosowania GH ze strony przemysłu farmaceutycznego oraz „zła sława” hormonu wzrostu ze strony wyczynowych sportowców, szczególnie kulturystów, zniechęca do prowadzenia badań klinicznych i używania leku w codziennej praktyce klinicznej. Terapia adjuwantowa hormonem wzrostu zasadniczo odgrywa istotną rolę w leczeniu pewnych grup pacjentek, jednakże nie powinna być stosowana u wszystkich pacjentek leczących się z powodu żeńskiego czynnika niepłodności. Idealnymi pacjentami do zastosowania tego typu terapii są eugonadotropowi pacjenci z prawidłowym stężeniem prolaktyny z długotrwającą niepłodnością i potwierdzoną niewydolnością przysadki mózgowej w kwestii GH lub całkowitą jej niewydolnością oraz grupa pacjentek z potwierdzoną słabą odpowiedzią na stymulację jajeczkowania (grupa „poor responders”). Oprócz wpływu hormonu wzrostu na czynnik jajnikowy niepłodności jego efekt pro-proliferacyjny i wpływ na odnowę innych tkanek organizmu może mieć również wpływ na czynnik maciczny niepłodności, lecz hipoteza ta wymaga dalszych badań naukowych.

Piśmiennictwo:

    1. Bevers MM, Izadyar F: Role of growth hormone and growth hormone receptor in oocyte maturation. Mol Cell Endocrinol 2002, 197:173-178.
    2. Fraser HM: Regulation of the ovarian follicular vasculature. Reprod Biol Endocrinol 2006, 4:18.
    3. Hassan HA, Azab H, Rahman AA, Nafee TM: Effects of growth hormone on in vitro maturation of germinal vesicle of human oocytes retrieved from small antral follicles. J Assist Reprod Genet 2001, 18:417-420.
    4. Mason HD, Martikainen H, Beard RW, Anyaoku V, Franks S: Direct gonadotrophic effect of growth hormone on oestradiol production by human granulosa cells in vitro. J Endocrinol 1990, 126:R1-4.
    5. Sugaya S, Suzuki M, Fujita K, Kurabayashi T, Tanaka K: Effect of cotreatment with growth hormone on ovarian stimulation in poor responders to in vitro fertilization. Fertil Steril 2003, 79:1251-1253.
    6. Menezo YJ, Nicollet B, Rollet J, Hazout A: Pregnancy and delivery after in vitro maturation of naked ICSI-GV oocytes with GH and transfer of a frozen thawed blastocyst: case report. J Assist Reprod Genet 2006, 23:47-49.
    7. Pereira GR, Lorenzo PL, Carneiro GF, Ball BA, Goncalves PB, Pegoraro LM, Bilodeau-Goeseels S, Kastelic JP, Casey PJ, Liu IK: The effect of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor-I (IGF-I) on in vitro maturation of equine oocytes. Zygote 2012, 20:353-360.
    8. Thompson BJ, Shang CA, Waters MJ: Identification of genes induced by growth hormone in rat liver using cDNA arrays. Endocrinology 2000, 141:4321-4324.
    9. Mendoza C, Ruiz-Requena E, Ortega E, Cremades N, Martinez F, Bernabeu R, Greco E, Tesarik J: Follicular fluid markers of oocyte developmental potential. Hum Reprod 2002, 17:1017-1022.
    10. Homburg R, Ostergaard H: Clinical applications of growth hormone for ovarian stimulation. Hum Reprod Update 1995, 1:264-275.
    11. de Boer JA, van der Meer M, van der Veen EA, Schoemaker J: Growth hormone (GH) substitution in hypogonadotropic, GH-deficient women decreases the follicle-stimulating hormone threshold for monofollicular growth. J Clin Endocrinol Metab 1999, 84:590-595.
    12. Shaker AG, Fleming R, Jamieson ME, Yates RW, Coutts JR: Absence of effect of adjuvant growth hormone therapy on follicular responses to exogenous gonadotropins in women: normal and poor responders. Fertil Steril 1992, 58:919-923.
    13. Eftekhar M, Aflatoonian A, Mohammadian F, Eftekhar T: Adjuvant growth hormone therapy in antagonist protocol in poor responders undergoing assisted reproductive technology. Arch Gynecol Obstet 2013, 287:1017-1021.
    14. Kolibianakis EM, Venetis CA, Diedrich K, Tarlatzis BC, Griesinger G: Addition of growth hormone to gonadotrophins in ovarian stimulation of poor responders treated by in-vitro fertilization: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2009, 15:613-622.
    15. Kucuk T, Kozinoglu H, Kaba A: Growth hormone co-treatment within a GnRH agonist long protocol in patients with poor ovarian response: a prospective, randomized, clinical trial. J Assist Reprod Genet 2008, 25:123-127.
    16. Dor J, Seidman DS, Amudai E, Bider D, Levran D, Mashiach S: Adjuvant growth hormone therapy in poor responders to in-vitro fertilization: a prospective randomized placebo-controlled double-blind study. Hum Reprod 1995, 10:40-43.
    17. Tesarik J, Hazout A, Mendoza C: Improvement of delivery and live birth rates after ICSI in women aged >40 years by ovarian co-stimulation with growth hormone. Hum Reprod 2005, 20:2536-2541.
    18. Duffy JM, Ahmad G, Mohiyiddeen L, Nardo LG, Watson A: Growth hormone for in vitro fertilization. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD000099.
    19. Schoolcraft W, Schlenker T, Gee M, Stevens J, Wagley L: Improved controlled ovarian hyperstimulation in poor responder in vitro fertilization patients with a microdose follicle-stimulating hormone flare, growth hormone protocol. Fertil Steril 1997, 67:93-97.



Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/5/1.php on line 119

Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/5/1.php on line 119

Warning: include(): Failed opening 'footer.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/5/1.php on line 119