Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/5/3.php on line 32

Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/5/3.php on line 32

Warning: include(): Failed opening 'header_rest.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/5/3.php on line 32

Znaczenie witaminy D3 i jej niedoboru u kobiet

poddawanych technikom wspomaganego rozrodu




dr n. med. Bartosz Chrostowski

Witamina D pełni istotną funkcję w kontroli gospodarki wapniowo-fosforanowej, utrzymaniu hemostazy oraz prawidłowym funkcjonowaniu układu odpornościowego. Niedobory witaminy D zwiększają ryzyko rozwoju nowotworów, chorób z autoagresji, cukrzycy i chorób układu krążenia. Wit. D wpływa również, obok klasycznych regulatorów układu rozrodczego jakimi są hormony sterydowe, na funkcje rozrodcze u kobiet i mężczyzn (1).

Witamina D jest hormonem sterydowym, którego prekursor 7-dehydrocholesterol jest składnikiem łańcucha przemian cholesterolu i występuje w skórze, gdzie pod wpływem promieniowania UV-B przechodzi konwersję do prowitaminy D3, która spontanicznie izomeryzuje do cholekalcyferolu. Cholekalcyferol jest uwalniany do krążenia i transportowany w połączeniu z białkiem wiążącym wit. D (vitamin D-binding protein, VDBP). Około 80-90% witaminy D pochodzi ze skórnej konwersji 7-dehydrocholesterolu. Pozostałe zapotrzebowanie pokrywa dieta (roślinna – witamina D2, ergolkalcyferol; ryby – wit. D3). Witamina D podlega metabolizmowi w wątrobie przez 25-hydroksylazę (CYP2R1) do 25(OH)D, która jest oceniana w podstawowych testach oznaczania stężenia wit. D3 u pacjentek. Zgodnie z zaleceniami Insitute of Medicine z 2011 r. rekomenduje się stężenie co najmniej 20 ng/ml (50 nmol/l). 25(OH)D jest następnie metabolizowana w nerkach przez 1alfa hydroksylazę do swojej formy aktywnej – 1,25-dihydroksy-wit D3. Enzym ten występuje także w innych tkankach, co pozwala również na lokalną konwersję 25(OH)D do 1,25(OH)D (1,2).

Aktywność biologiczna wit. D jest realizowana poprzez przyłączenie do specyficznego receptora (VDR), który występuje przede wszystkim w tkankach szkieletowych i przytarczycach, ale również w tkankach rozrodczych. U kobiet ekspresję mRNA VDR obserwowano w jajnikach, w komórkach ziarnistych, co wskazuje na rolę wit. D w steroidogenezie hormonów płciowych. VDR występuje również w przysadce mózgowej oraz błonie śluzowej macicy. Komórki endometrium są zdolne do endogennej konwersji 25(OH)D do 1,25(OH)D, niezależnie od fazy cyklu, ale z wyraźnym wzrostem aktywności 1alfa hydroksylazy w doczesnej wczesnej ciąży. Ostateczny metabolizm wit. D przebiega przez 24-hydroksylazę do nieaktywnego kwasu kalcytriolowego. W jajnikach 1,25(OH)D ma swój udział w stymulacji syntezy progesteronu, estradiolu i estronu. Reguluje ekspresję hCG w syncytiotrofoblaście i zwiększa syntezę hormonów płciowych w łożysku, a także reguluje ekspresję HOXA10 w stromie endometrium, co jest istotne dla receptywności endometrium i procesu implantacji zarodka (2, 3, 4).

W badaniach na zwierzętach wykazano istotny wpływ niedoboru wit. D na funkcje rozrodcze. Efekt ten, jak sądzi się obecnie, wynika z roli wit. D w zależnej od wapnia aktywacji oraz dojrzewaniu oocytu, a także przez pośredni wpływ na rozwój pęcherzyka jajnikowego. Dowiedziono, że 1,25(OH)D indukuje różnicowanie się komórek endometrium i przemianę doczesnową, co jest krytyczne dla implantacji blastocysty. Jednocześnie obserwowano, że bardzo wysokie dawki wit. D hamują funkcję ciałka żółtego i obniżają stężenie progesteronu. U szczurów z indukowaną cukrzycą obserwowano, że leczenie 1,25(OH)D zwiększało stężenie TT i estradiolu, zmniejszało stres oksydacyjny oraz toksyczność komórkową indukowaną przez alloksan (5, 6).

Obserwowano, że samice szczurów pozbawione w diecie wit. D były zdolne do reprodukcji, ale ich ogólna rozrodczość była zredukowana, głównie z powodu złej implantacji i powikłań ciąży. Efekt był odwracalny po włączeniu wit. D do diety (5).

Stężenie wit. D w surowicy u ludzi wykazuje zależność sezonową z wyższymi stężeniami w okresie lata i jesieni i niskimi w zimie i na wiosnę. Jest to związane ze stopniem nasłonecznienia.

Obserwowano, że w krajach północnych wskaźnik koncepcji jest wyraźnie niższy w zimie, osiągając szczyt w okresie lata, ze szczytem urodzeń na wiosnę. Zjawisko to może wynikać z okresowych zaburzeń osi podwzgórze-przysadka, czy zmian w wydzielaniu neurotransmiterów takich jak serotonina, dopamina i opioidy endogenne. Obecnie rola melatoniny jest marginalizowana. Sezonowe zmiany rozrodczości można również wytłumaczyć działaniem wit. D3, głównie na funkcje i receptywność endometrium oraz rozwój i dojrzewanie oocytów (1).

Zmiany w stężeniu wit. D wpływają na rozrodczość u zdrowych kobiet, niemniej jednak grupy szczególne stanowią pacjentki poddawane procedurom wspomaganego rozrodu, pacjentki z PCOS oraz z endometriozą (1).

Wyniki badań przeprowadzonych u kobiet poddawanych IVF są niejednoznaczne. W trakcie kontrolowanej stymulacji jajników stężenie 1,25(OH)D w płynie pęcherzykowym rośnie wraz ze wzrostem stężenia estradiolu (7). Jednocześnie zmniejsza się ekspresja VDBP (8).

W badaniu Ozkan i wsp. przeprowadzonym na 84 kobietach, u których zastosowano IVF, wykazano znamiennie wyższe wskaźniki ciąż w przypadku wyższych stężeń wit. D w surowicy i płynie pęcherzykowym. Wysokie stężenia wit. D były związane również z lepszymi wynikami kontrolowanej stymulacji jajników. Natomiast odwrotna korelacja występowała pomiędzy stężeniem wit. D a BMI. Autorzy zasugerowali, że podwyższenie stężenia wit. D o każdy 1 ng/ml zwiększało prawdopodobieństwo uzyskania ciąży klinicznej o 6% (9).

W opozycji do tych danych stoją wyniki badania Aleyasin i wsp., który nie znalazł znamiennej korelacji pomiędzy stężeniem wit. D w surowicy i płynie pęcherzykowym z wynikami programu IVF w badaniu przeprowadzonym na 82 niepłodnych kobietach (10).

Anifandis i wsp. przeprowadzili ocenę 101 niepłodnych kobiet, u których zastosowano IVF- ICSI. Co zaskakujące, w badaniu tym kobiety z prawidłowym stężeniem wit. D (25(OH)D > 30 ng/ml w płynie pęcherzykowym miały niższą jakość zarodków i mniejsze prawdopodobieństwo uzyskania ciąży w porównaniu z pacjentkami z niedoborem wit. D (< 20 ng/ml) (11).

Szczególne znaczenie, moim zdaniem, mają wyniki badania Rudicka i wsp. wykonanego na grupie 188 kobiet poddawanych procedurze IVF. Badanie miało charakter retrospektywny, stężenie wit. D było oznaczane w zamrożonych uprzednio próbkach. Badanie dostarczyło wyników w zasadzie spodziewanych zgodnie z teorią o istotnym wpływie wit. D na proces implantacji. Autorzy stwierdzili mianowicie istotną zależność wyników od rasy. Kryterium był wskaźnik ciąż klinicznych określany jako obecność widocznej akcji serca zarodka w badaniu USG. U kobiet rasy białej, nielatynoskich, wskaźnik ciąż klinicznych obniżał się wraz ze zmniejszaniem się stężenia wit. D. Po ujednoliceniu grup, zależnie od wieku, liczby i jakości transferowanych zarodków, szansa na uzyskanie ciąży klinicznej była 4 krotnie wyższa przy prawidłowym stężeniu wit. D w porównaniu do przypadków niedoboru. U kobiet rasy żółtej obserwowano odwrotną zależność, gdzie wskaźnik ciąż klinicznych obniżał się ze wzrostem stężenia wit. D, co autorzy tłumaczyli ogólnie gorszymi wynikami programu IVF u tych pacjentek. Co ciekawe, stężenie wit. D nie wykazywało korelacji z wynikami kontrolowanej stymulacji jajników i z jakością uzyskanych zarodków. Autorzy konkludowali, że obserwowany efekt działania wit. D wynikał z jej wpływu na receptywność endometrium (12).

Wydaje się, że obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na jednoznaczne określenie znaczenia prawidłowego stężenia wit. D u kobiet poddawanych technikom wspomaganego rozrodu. Ze względu jednak na silne podstawy teoretyczne można uznać, że funkcja ta jest istotna, zwłaszcza u pacjentek rasy białej. Nie bez znaczenia jest niewielka ilość dni słonecznych w naszej szerokości geograficznej.

Osobiście dość często obserwuję poważne niedobory wit. D (<10 ng/ml) u niepłodnych pacjentek, zwłaszcza w pewnych określonych grupach: u pacjentek z niską rezerwą jajnikową (określaną jako AMH < 0,5 ng/ml), z wieloletnią niepłodnością idiopatyczną oraz w przypadkach nawracających niepowodzeń implantacji (co najmniej 3 transfery dobrej jakości zarodków bez uzyskania ciąży, po wykluczeniu patologii jamy macicy). W moim przekonaniu wyrównanie niedoboru wit. D powyżej 20 ng/ml może przyczynić się do poprawy wyników leczenia tych pacjentek.

Piśmiennictwo

  1. E. Lerchbaum, B. Obermayer-Pietsch. Vitamin D and fertility: a systematic review. Europ J of Endocrinology (2012) 166; 765-778
  2. Holick MF. Vitamin D deficiency. New England Journal of Medicine. 2007 357; 266-281
  3. Du H, Daftary GS, Lalwani SI & Taylor HS. Direct regulation of HOXA10 by 1,25-(OH)2D3 in human myelomonocytic cells and human endometrial stromal cells. Molecular Endocrinology, 2005 19; 2222-2233
  4. Bagot CN, Troy PJ & Taylor HS. Alteration of maternal HOXA 10 expression by in vivo gene transfection affects implantation. Gene Therapy 2000; 7; 1378-1384
  5. De Felici M, Dolci S & Siracusa G. An increase of intracellular free Ca is essential for spontaneous meiotic resumption by mouse oocytes. Journal of experimental Zoology 1991 260 401-405
  6. Halhali A, Acker GM & Garabedian M. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 induces in vivo the decidualisation of rat endometrial cells. Journal of Reproduction and Fertility 1991 91 59-64
  7. Potashnik G, Lunenfeld E, Levitas E, Itskovitz J, Albutiano S, Yankowitz N, Sonin Y, Levy J, Glezerman M, Shany S. The relationship between endogenous oestradiol and vitamin D3 metabolites in serum and follicular fluid during ovarian stimulation for in-vitro fertilization and embryo transfer. Hum Reprod. 1992 Nov;7(10):1357-60.
  8. Estes SJ, Ye B, Qiu W, Cramer D, Hornstein MD, Missmer SA. A proteomic analysis of IVF follicular fluid in women <or=32 years old. Fertil Steril. 2009 Nov;92(5):1569-78. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.08.120. Epub 2008 Nov 5.
  9. Ozkan S, Jindal S, Greenseid K, Shu J, Zeitlian G, Hickmon C & Pal L. Replate vitamin D stores predict reproductive success following in vitro fertilization. Fertility and Sterility 2009 94 1314-1319
  10. Aleyasin A, Hosseini MA, Mahdavi A, Safdarian L, Fallahi P, Mohajeri MR, Abbasi M & Esfahani F. Predictive value of the level of vitamin D in Folicular fluid on the outcome of assisted reproductive technology. European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology. 2011 159 132-137
  11. Anifandis MG, Dafapoulos K, Messini ChI, Chalvatzas N, Liakos N, Pournaras S, Messinis IE. Prognostic value of follicular fluid 25-OH vitamin D and glucose levels in the IVF outcome. Reproductive Biology and Endocrinology 2010, 891
  12. Rudick B, Ingles S, Chung K, Stanczyk F, Paulson R, Bendikson K. Characterizing the influence of vitamin D levels on IVF outcomes. Hum Reprod. 2012 Nov;27(11):3321-7. doi: 10.1093/humrep/des280. Epub 2012 Aug 21.


Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/5/3.php on line 94

Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/5/3.php on line 94

Warning: include(): Failed opening 'footer.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/5/3.php on line 94