Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/5/6.php on line 32

Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/5/6.php on line 32

Warning: include(): Failed opening 'header_rest.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/5/6.php on line 32

Ocena wpływu czynnika stymulującego kolonie

granulocytów (G-CSF)na cienkie niereaktywne

endometrium u kobiet podchodzących

do zapłodnienia pozaustrojowego




dr n. med. Michał Kunicki - INVICTA Klinika Leczenia Niepłodności, Warszawa, Polska
prof. dr hab. n. med. Krzysztof Łukaszuk - INVICTA, Klinika Leczenia Niepłodności, Gdańsk, Polska; Oddział Położnictwa i Ginekologii Wydziału Pielęgniarstwa, Uniwersytet Medyczny, Gdańsk, Polska; Oddział Położnictwa i Ginekologii, Uniwersytet Warmińsko-Mazurski, Olsztyn, Polska
dr n. med. Joanna Liss - INVICTA, Klinika Leczenia Niepłodności, Gdańsk, Polska
mgr Patrycja Kulwikowska - INVICTA, Klinika Leczenia Niepłodności, Gdańsk, Polska
lek. med. Joanna Szczyptańska - INVICTA, Klinika Leczenia Niepłodności, Gdańsk, Polska


Sukces procedury zapłodnienia pozaustrojowego - IVF (z ang. in vitro fertilisation), zależy od wielu czynników. Najbardziej istotnym jest wiek kobiety. Spośród innych należy wymienić: stężenie hormonu antymullerowskiego - AMH, czas trwania niepłodności, przyczynę braku ciąży, obecność lub brak wcześniejszych ciąż, liczbę dotychczasowych cykli IVF. Na sukces wpływają również takie czynniki jak liczba transferowanych zarodków do macicy, obecność wodniaka jajowodu czy masa ciała (1).

Wyniki badań dotyczące wpływu grubości endometrium w kontekście sukcesu procedury zapłodnienia pozaustrojowego wykazały, że grubość śluzówki <7 mm może również wiązać się z gorszymi wynikami IVF (2). Problem ten może dotyczyć od 0,6 do 0,8% kobiet zakwalifikowanych do leczenia (3). Dotychczas próbowano stosować różne strategie mające na celu zwiększenie grubości endometrium w tej grupie kobiet. Do najważniejszych należało stosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego, podawanie estradiolu (doustnie lub dopochwowo), alpha-tokoferolu czy sildenafilu dopochwowo (Viagra) (4-5).

W ostatnich latach Gleicher i wsp. wykazali, że zastosowanie domaciczne czynnika stymulującego kolonie granulocytów G-CSF (z ang. granulocyte colony-stimulating factor), może mieć korzystny wpływ na grubość endometrium i zwiększyć szanse na uzyskanie ciąży (3).

G-CSF jest glikoproteiną występującą jako: M-GCSF (GSF-1), GM-GCSF (GSF-2) oraz G-GCSF (GCSF-3) (6-8).

Celem badania, wykonanego w klinice leczenia niepłodności - Invicta, była ocena wpływu podania domacicznego 30MU G-CSF na grubość endometrium u kobiet z cienkim endometrium (< 7 mm w dniu podania hCG), u których poprzednie cykle IVF zostały anulowane z powodu nieuzyskania optymalnej grubości śluzówki. Ponadto celem badania było określenie wskaźnika ciąż klinicznych u kobiet, które otrzymały leczenie. Badanie zostało zaakceptowane przez Komisję Bioetyczną Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego.

Materiał i metody.

Do badania zostały zakwalifikowane 44 kobiety, u których w poprzednich cyklach nie uzyskano adekwatnego wzrostu endometrium (<7 mm) przed transferem zarodków mimo stosowania metod mogących prowadzić do wzrostu śluzówki. Charakterystyka pacjentów podana jest w tabeli 1.

Kryteria włączenia do badania obejmowały:
  1. nieadekwatne (< 7 mm) endometrium w dniu podania hCG
  2. w poprzednich próbach IVF - grubość śluzówki < 7 mm mimo stosowania metod mających zwiększyć jej grubość
  3. brak przeciwskazań do podania G-CSF
  4. zgoda pacjenta na zastosowanie takiej terapii


Nie kwalifikowano do badania pacjentów korzystających z banku gamet.

Badane pacjentki otrzymywały domacicznie 30 mU (300 mcg/1ml G-CSF-Neupogen, Filgastrin). Lek podawano cewnikiem Frydmana. Endometrium było ponownie oceniane po około 72 h od momentu podania leku. W przypadku gdy grubość endometrium wynosiła > 7 mm transferowano zarodki. W sytuacji, gdy nie uzyskano adekwatnego wzrostu grubości (< 7 mm), pacjentki miały do wyboru albo rezygnację z transferu i zamrożenie zarodków, albo podanie ich mimo nieadekwatnej grubości śluzówki. Zarodki były podawane w liczbie od 1 do 3 (mediana wynosiła - 2), zawsze w 5 dobie.

Wyniki

Spośród 44 kobiet zakwalifikowanych do badania u 6 uzyskano ciąże. Wskaźnik ciąż kliniczny wyniósł 13,6%. Dla obu podgrup - zarówno kobiet u których uzyskano ciąże, jak i tych które nie były w ciąży po podaniu G-CSF, nie stwierdzono znamiennej różnicy w wieku, średnich stężeniach AMH, folikulotropiny - FSH, czy indeksu masy ciała (BMI).

Średnia grubość endometrium przed podaniem G-CSF w grupie wszystkich kobiet wynosiła 5,91+1,92 mm i wzrosła po podaniu preparatu do 7,46+1,77 mm (p < 0,001). Analizując grubości endometrium w podgrupach kobiet, zarówno tych u których uzyskano ciąże po podaniu G-CSF, jak i bez ciąży, stwierdziliśmy brak znamiennej statystycznie różnicy w uzyskanych przyrostach grubości endometrium (p > 0,05), mimo że większą grubość śluzówki stwierdzono w grupie kobiet z ciążą (tabela 2).

Dyskusja

Wyniki badań eksperymentalnych wykazały, że G-CSF może wpływać na proces implantacji, a jego stosowanie może być korzystne w zapobieganiu poronieniom (9-10). Badania kliniczne wykazały, że częstość występowania ciąż klinicznych jest istotnie większa w grupie kobiet u których przed transferem zarodków grubość endometrium wynosi > 7 mm lub według części autorów > 9 mm (11). Z drugiej strony inni autorzy za optymalną grubość przyjmują 5-8 mm endometrium (12).

Częstość występowania ,,cienkiego endometrium” szacowana jest na 0,6 do 0,8% par przystępujących do IVF (3).

W badaniu przeprowadzonym w Klinice Invicta uzyskaliśmy istotny wzrost grubości endometrium u wszystkich kobiet które otrzymały domacicznie G-CSF. Ocena przyrostu grubości endometrium w podgrupach kobiet, tych u których stwierdzono ciążę kliniczną i tych u których nie było ciąży, wykazała, że większy przyrost endometrium był w grupie z ciążą. Uzyskany wskaźnik ciąż klinicznych wyniósł 13,6%, co biorąc pod uwagę problem z uzyskaniem ciąży w poprzednich próbach mimo stosowania różnych metod powodujących wzrost grubości śluzówki macicy jest wynikiem obiecującym. W badaniu Gleichera, w którym G-CSF podano 21 kobietom, wskaźnik ciąż klinicznych wyniósł 19,1%. Należy jednak podkreślić, że w badaniu tym G-CSF podawano 2 krotnie. Jeśli po pierwszej infuzji nie uzyskano wzrostu endometrium, G-CSF podawano ponownie. W porównaniu do naszego badania inny był również okres, po którym ponownie dokonywano oceny śluzówki po wlewie G-CSF (3). W analizie uzyskanych przez nas wyników należy zwrócić uwagę na czynniki, które mogły wpłynąć na uzyskane wyniki.

Ograniczeniem badania był brak grupy kontrolnej, która otrzymałaby placebo. Ponadto należy uwzględnić, że ocena może być zaburzona poprzez synergistyczne stosowanie kwasu acetylosalicylowego. Na wyniki mogło także wpłynąć to, że G-CSF nie podawała jedna osoba.

Jak wspomniano na początku artykułu grubość endometrium jest tylko jednym z czynników mogących wpłynąć na skuteczność procedury IVF. Dane medyczne wykazują, że ciąże są możliwe podczas transferu zarodków przy grubości < 4 mm (13). Otwartymi pozostają pytania, ile wlewów leku jest potrzebne, jaka dawka powinna być zastosowana, który z rodzajów G-CSF należy stosować i jaka droga podania jest skuteczniejsza. Poza drogą domaciczną G-CSF może być również podawany podskórnie - nieznany jest optymalny czas, po którym należy ponownie ocenić grubość endometrium. Mimo że objawy niepożądane podczas stosowania leku nie były głównym punktem końcowym badania, to nie zaobserwowaliśmy działań niepożądanych podczas stosowania leku. Wydaje się więc w świetle powyższych badań, że stosowanie G-CSF może być korzystne u kobiet z niepowodzeniami IVF wynikającymi z cienkiego endometrium.

Piśmiennictwo

  1. La Marca A, Nelson SM, Sighinolfi G, Manno M, Baraldi E, Roli L, Xella S, Marsella T, Tagliasacchi D, D'Amico R, Volpe A, 2011. Anti-Mullerian hormone-based prediction model for a live birth in assisted reproduction. Reprod Biomed Online. 22, 341-349.
  2. 2. Weissman A, Gotlieb L, Casper RF, 1999. The detrimental effect of increased endometrial thickness on implantation and pregnancy rates and outcome in an in vitro fertilization program. Fertil Steril. Jan;71(1):147-149.
  3. Gleicher N, Kim A, Michaeli T, Lee HJ, Shohat-Tal A, Lazzaroni E, Barad DH, 2013. Hum Reprod. A pilot cohort study of granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of unresponsive thin endometrium resistant to standard therapies. Jan;28(1):172-177.
  4. Urman B, Mercan R, Alatas C, Balaban B, Isiklar A, Nuhoglu A, 2000. Low-dose aspirin does not increase implantation rates in patients undergoing intracytoplasmic sperm injection: a prospective randomized study. J Assist Reprod Genet. Nov;17(10):586-590.
  5. De Geyter C, Schmitter M, De Geyter M, Nieschlag E, Holzgreve W, 2000. Prospective evaluation of the ultrasound appearance of the endometrium in a cohort of 1,186 infertile women. Fertil Steril.;73:106–113.
  6. Mukaida T, Nakamura S, Tomiyama T, Wada S, Kasai M, Takahashi K, 2001. Successful birth after transfer of vitrified human blastocysts with the use of a cryoloop containerless technique. Fertil Steril.;76(3):618–20.
  7. Loureiro B, Bonilla L, Block J, Fear JM, Bonilla AQ, Hansen PJ, 2009. Colony-stimulating factor 2 (CSF-2) improves development and posttransfer survival of bovine embryos produced in vitro. Endocrinology. Nov;150(11):5046-5054.
  8. Tanaka T, Umesaki N, 2003. Regulation of the cellular subpopulation ratios of normal human endometrial stromal cells by macrophage colony-stimulating factor. Int J Mol Med.;11:617-620.
  9. Scarpellini F, Sbracia M, 2009. Use of granulocyte colony-stimulating factor for the treatment of unexplained recurrent miscarriage: a randomised controlled trial. Hum Reprod. 2009 Nov;24(11):2703-2708.
  10. Loke YW, King A, Burrows TD, 1995. Decidua in human implantation. Hum Reprod. Dec;10 Suppl 2:14-21.
  11. Al-Ghamdi A, Coskun S, Al-Hassan S, Al-Rejjal R, Awartani K. (2008). The correlation between endometrial thickness and outcome of in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET) outcome. Reprod Biol Endocrinol. Sep 2;6:37.
  12. Shuffaro Y, Simon A, Laufer N, Fatum M. 2008. Thin unresponsive endometrium a possible-complication of surgical curettage compromising ART outcome. J Assist Genet. Aug;25 (8):421-425.
  13. Sundström P, 1998. Establishment of a successful pregnancy following in-vitro fertilization with an endometrial thickness of no more than 4 mm. Hum Reprod. Jun;13(6):1550-1552.





Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/5/6.php on line 112

Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/5/6.php on line 112

Warning: include(): Failed opening 'footer.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/5/6.php on line 112