Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/6/2.php on line 32

Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/6/2.php on line 32

Warning: include(): Failed opening 'header_rest.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/6/2.php on line 32

Zespół policystycznych jajników - nowe spojrzenie

na stary temat




Autor:
dr Tomasz Skweres
Ukończył studia medyczne na Wydziale Lekarskim Akademii Medycznej w Gdańsku w 1989 roku. Uzyskał specjalizacje z zakresu ginekologii i położnictwa oraz endokry-nologii. Członek Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego, Polskiego Towarzystwa Andrologiczne-go, Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego, The Endocrine Society, Polskiego Towarzystwa Medycyny Rozrodu. Pracuje w Szpitalu Swissmed w Gdańsku gdzie specjalizuje się w operacjach endoskopowych z zakresu zabiegowej diagnostyki i leczenia niepłodności oraz w Centrum Zdrowia Gameta Gdynia w zakresie leczenia niepłodności, endokrynologii ginekologicznej i położnictwa.


Spotkanie zorganizowane w ramach Campus ESHRE przez grupę zainteresowania endokrynologii rozrodu odbyło się w Rzymie w dniach 25-26 października 2013 roku. Zgromadziło znakomitych wykładowców z Georgiem Griesingerem, Efstratiosem Kolibianakisem oraz Royem Homburgiem na czele. Wykładów wysłuchałem w towarzystwie ponad 190 uczestników z całego świata na ozdobionej krzyżem sali wykładowej Policlinico Universitario Agostino Gemmelli – rzymskiej filii mediolańskiego papieskiego Universita Cattolica del Sacro Cuore. Przedmiotem wykładów było całe spektrum problemów związanych z zespołem policystycznych jajników (PCOS). Po wysłuchaniu wykładów zrozumiałem, że największy problem tkwi w zdefiniowaniu PCOS. Ten problem przedstawił profesor Griesinger omawiając to, co wydarzyło się w ciągu 10 lat od przyjęcia Kryteriów Rotterdamskich PCOS. Kryteria Rotterdamskie są bardzo szerokie i pozwalają na rozpoznanie PCOS nawet bez obrazu policystycznych jajników oraz opisują jajniki jako policystyczne, podczas gdy w rzeczywistości są one wielopęcherzykowe. Kolejnym problemem z Kryteriami Rotterdamskimi jest włączenie do PCOS dwu fenotypów: po pierwsze kobiet o regularnych miesiączkach, prawidłowej płodności ale mających nadmiar androgenów i policystyczne jajniki w obrazie ultrasonograficznym i po drugie kobiet z rzadkimi cyklami miesiączkowymi o policystycznym obrazie jajników w badaniu ultrasonograficznym, ale bez nadmiaru androgenów. Ostatnia zaproponowana definicja przez Towarzystwo Nadmiaru Androgenów jest następująca: do rozpoznania PCOS są niezbędne dwa elementy: kliniczny i/lub biochemiczny nadmiar androgenów oraz dysfunkcja jajników polegająca na braku lub rzadkiej owulacji i/lub policystycznym obrazie w badaniu ultrasonograficznym. Swój wykład profesor Griesinger zakończył cytując stanowisko NIH z 2012 roku rekomendujące zachowanie w badaniach nad PCOS szerokich Kryteriów Rotterdamskich. Zamieszanie trwające wokół kryteriów diagnostycznych powoduje brak badań o ustalonej wiarygodności, a zatem brak jednoznacznych zaleceń dotyczących postępowania. Wnioski z jednego badania mogą nie przystawać do innego fenotypu w ramach PCOS. Reasumując: ponieważ nie wszyscy mówiąc o PCOS rozmawiamy o tym samym, więc też nie badamy tego samego. Moim zdaniem wydaje się celowe wykonywanie badań w obrębie określonego fenotypu w obrębie PCOS i wyciąganie wniosków dla danej grupy pacjentek. Próby włączenia AMH do diagnozy PCOS w zastępstwie liczenia pęcherzyków jajnikowych (policystycznego obrazu jajników) mają dwa ograniczenia. Pierwszym jest czułość dotychczasowych testów oznaczających AMH, a drugim pojawienie się aparatów ultrasonograficznych o wysokiej rozdzielczości obrazowania, co przyniosło istotne zwiększenie proponowanej liczby małych pęcherzyków będących kryterium policystycznego obrazu jajnika do ponad 20 w każdym jajniku. Na razie nie ma konsensusu co do włączenia kryterium progowego AMH i wymogu zobrazowania znacznego zwiększenia ilości pęcherzyków do obecnych definicji PCOS.

W patogenezie rozwoju PCOS wymienia się czynniki genetyczne (z różnymi genami kandydatami), programowanie płodowe z narażeniem na podwyższone stężenia matczynych androgenów oraz wpływ otyłości jako objawu oraz czynnika sprawczego. W okresie płodowym dzieci kobiet z PCOS ze względu na potencjalne powikłania ciąży związane z otyłością ciężarnej, cukrzycą ciążową, nadciśnieniem indukowanym ciążą, narażeniem na poród przedwczesny oraz zaburzony wzrost płodowy – zarówno w kierunku hipo- jak i hipertrofii. W okresie pokwitania występują nasilone cech adrenarhe z wyższymi stężeniami androgenów nadnerczowych i hyperinsulinemią oraz czynnościowym hyperandrogenizmem jajnikowym, po pokwitaniu i w okresie dorosłości wyrazem PCOS są oligo- i anowulacja, hyperandrogenizm, policystyczny obraz jajników oraz otyłość (podsumowane jako zaburzenia reprodukcyjne) i w miarę starzenia pozostaje zagrożenie cukrzycą, dyslipidemią i nadciśnieniem tętniczym (podsumowane jako zaburzenia metaboliczne). Pocieszające wnioski dotyczyły możliwości przerwania błędnego koła PCOS przez zmiany stylu życia takie jak obniżenie masy ciała, aktywność fizyczna czy elektroakupunktura. Kluczowym elementem postępowania z pacjentką z PCOS jest utrzymanie prawidłowej masy ciała. Wszystkie dotychczasowe badania dotyczące zarówno hormonalnego (hiperandrogennego), metabolicznego (lipidy, glukoza, insulina) jak i płodnościowego statusu są u kobiet z PCOS związane z BMI. Dotychczasowe badania dotyczące redukcji masy ciała pozwalają na stwierdzenie, że zmiany stylu życia są lepsze niż farmakoterapia, metformina nie ma udowodnionego wpływu na redukcję masy ciała oraz nie należy zapominać o roli chirurgii bariatrycznej w postępowaniu z otyłymi kobietami z PCOS. Adipocyty kobiet z PCOS funkcjonują inaczej niż u kobiet bez tego zespołu. Zachodzi tu wzajemne oddziaływanie – androgeny wpływają na insulinooporność i czynność adipocytów, a adipocyty mają wpływ na produkcję androgenów. PCOS jest zespołem wpływającym także na stan psychiczny kobiet dotkniętych tym zespołem – poziom stresu i depresji jest u nich około trzykrotnie wyższy oraz pojawia się nieprawidłowa reakcja na stres. Występują częściej niż w populacji zaburzenia osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (zaburzony rytm pulsacyjny ACTH i kortyzolu, wyższa odpowiedź na CRF ze strony ACTH i kortyzolu i wyższe poziomy kortyzolu w odpowiedzi na stres) i zaburzenia czynności tarczycy (częstsze występowanie autoimmunologicznego zapalenia tarczycy i subklinicznej niedoczynności tarczycy). Wpływ BMI zaznacza się także w częstszym przejściu zaburzeń tolerancji glikemii w jawną cukrzycę typu drugiego. Pomimo wysokiej rezerwy jajnikowej nie ma badań potwierdzających dłuższe zachowanie płodności czy późniejsze wystąpienie menopauzy u kobiet z PCOS.

Śmiertelność kobiet z PCOS nie jest większa z powodu niedokrwiennej choroby serca i udarów mózgu ale znacznie wzrasta z powodu powikłań cukrzycy (OR 3,6). Na razie nie ma odpowiedzi na pytanie czy PCOS ma jakieś dodatkowe czynniki ochronne w zakresie układu krążenia, mimo tego, że wszystkie markery zaburzeń układu krążenia są podwyższone u kobiet z PCOS (LDL, TG, czynniki zapalne: CRP, IL-6, TNF-alfa). Częstą obawą kobiet z PCOS jest troska o to, czy wzrasta u nich ryzyko wystąpienia nowotworów. Odpowiedź jest trudna ze względu na wpływ dodatkowych czynników takich jak niepłodność, brak owulacji, otyłość czy leki stosowane w terapii u tych kobiet. W chwili obecnej jedynym nowotworem o udowodnionej wyższej częstości występowania w PCOS jest rak endometrium. Większość z tych nowotworów jest wysokozróżnicowana i ma dobrą prognozę wyleczenia. Rak endometrium u kobiet z PCOS nie ma żadnych histopatologicznych odrębności od występującego w innych grupach chorych. Jako prewencję tego nowotworu należy zastosować progestageny u tych pacjentek, u których występują okresy przedłużonego braku miesiączki. Rekomenduje się wywołanie krwawienia co najmniej raz na 3 miesiące. Nie sformułowano żadnych specyficznych kryteriów nadzoru nad stanem endometrium u kobiet z PCOS. Problem raka piersi jest bardziej złożony. Z jednej strony mamy wpływ otyłości i niepłodności, przedłużonego wpływu estrogenów na pierś i niejasny wpływ androgenów na pierś. Z trzech prezentowanych badań jedno wykazało brak wzrostu ryzyka, jedno zmniejszenie ryzyka i jedno zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi - w metaanalizie OR 0,88 (0,44-1,77).

Nowe spojrzenie na rolę AMH w patogenezie zespołu PCOS przyniósł wykład profesora Roya Homburga. Odwracają one rolę AMH z markera PCOS na czynnik sprawczy. Liczba małych pęcherzyków o średnicy od 2 do 5 mm produkujących AMH może przyczyniać się do zahamowania rozwoju pęcherzyków jajnikowych. Dowodem na to jest fakt, że kobiety o policystycznej morfologii jajników które nie spełniają rotterdamskich kryteriów rozpoznania PCOS mają znacznie wyższe stężenia AMH niż kobiety o prawidłowej morfologii jajników. Zmienia to dotychczas głoszony pogląd o tym, że do 20% kobiet ma policystyczny obraz jajników będący wersją normy, a niekoniecznie wiążący się z kryterium diagnostycznym PCOS. Na rolę AMH w patofizjologii PCOS ma także wskazywać fakt, że kobiety z PCOS mają regularniejsze cykle w miarę starzenia się oraz fakt, że mniejsza liczba pęcherzyków może umożliwić powrót samoistnych cykli menstruacyjnych. Wniosek z wykładu jest następujący – to AMH jest czynnikiem blokującym działanie FSH promujące wzrost pęcherzyków jajnikowych. Możemy obniżyć AMH u kobiet z PCOS przez zmniejszenie masy ciała, przez długotrwałe stosowanie metforminy oraz laparoskopową elektrokauteryzację jajników.

Postępowanie nie związane z chęcią uzyskania płodności w PCOS powinno być indywidualizowane, a wybór leków powinien opierać się na cechach pacjentki (nasileniu poszczególnych objawów, celach terapii i towarzyszących schorzeniach). W postępowaniu z pacjentką z PCOS możemy wyróżnić dwa podejścia: metaboliczne oparte o modyfikacje stylu życia i stosowanie leków wpływających na insulinę oraz klasyczne polegające na doustnej antykoncepcji i antyandrogenach. Zaletami OC jest hamowanie syntezy androgenów, zwiększanie syntezy SHBG, hamowanie LH, wpływ na gruczoły włosowe i łojowe oraz protekcyjny wpływ na endometrium. Z drugiej strony należy pamiętać o wpływie metabolicznym OC: zmniejszeniu HDL, zwiększeniu TG, zwiększeniu aktywności układu reniana-angotensyna-aldosteron, wzroście insulinooporności oraz upośledzaniu tolerancji glikemii, a także wpływie na układ krzepnięcia krwi. Badanie pacjentek z PCOS wykazało 1,5 krotny wzrost ryzyka zakrzepowego wynikający z samego PCOS w porównaniu do zdrowej populacji i 2 krotny wzrost ryzyka zakrzepowego wynikający ze stosowania OC w porównaniu do kobiet stosujących OC nie chorujących na PCOS. Ważnym elementem jest dobór progestagenu w preparacie antykoncepcyjnym (rosnąco efekt antyandrogenny mają: octan chlormandinonu, drospirenon, dienogest, octan nomegestrolu i octan cyproteronu). Stosując nawet najsilniej działający octan cyproteronu, który dodatkowo hamuje 5-alfa reduktazę oraz wiązanie DHT z receptorami w skórze, trzeba pamiętać o nawrotach hirsutyzmu w 88% po 12 miesiącach, a trądziku prawie w 100% po 6 miesiącach od zaprzestania leczenia. Wydaje się obiecującą drogą w postępowaniu w PCOS może być zastąpienie etynyloestradiolu przez walerianian estradiolu. Preparat oparty o walerian estradiolu ma znikomy wpływ na gospodarkę węglowodanową i insulinę, przynajmniej w badaniu u pacjentek z PCOS bez otyłości. Wiele uwagi poświęcono także roli metforminy w postępowaniu z pacjentkami z PCOS. Niestety nie spełniła ona pokładanych w niej nadziei. Nie wykazano korzystnego wpływu stosowania metforminy na długoterminowe obniżenie masy ciała, zmniejszenie hirsutyzmu czy korekcję zaburzeń miesiączkowania. Wśród pozytywów można wymienić korzystny efekt profilaktyki wystąpienia cukrzycy u kobiet z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2.

Terapię niepłodności towarzyszącej PCOS można podsumować następująco: po pierwsze obniżenie masy ciała, po drugie cytrynian klomifenu, czasem z metforminą, po trzecie dlaczego nie letrozol (inhibitor aromatazy), po czwarte stymulacja monowulacji gonadotropinami w protokole low dose step up z 7 -14 dniowym zwiększaniem dawki o 50% od dawki 37,5 – 50IU FSH jako wyjściowej i wreszcie po piąte protokół antagonistyczny w terapii IVF z wyzwoleniem dojrzewania komórek jajowych agonistą GnRH z następowym mrożeniem zarodków i transferem FET. W terapii rozrodu metformina zwiększa częstość owulacji w porównaniu z placebo oraz zwiększa ilość klinicznych ciąż stosowana sama lub z cytrynianem klomifenu ale nie zmniejsza ryzyka poronień oraz nie zwiększa szansy na urodzenie dziecka. Stąd pojawiające się zastrzeżenia co do sensowności rutynowego włączania metforminy do terapii niepłodności w PCOS, tym bardziej, że wymaga ona dłuższego czasu stosowania na rozwinięcie swojego działania. Moim zdaniem bardzo ważny wykład o laparoskopowej kauteryzacji jajników (LOD – laparoscopic ovarian drilling) wygłosił profesor Frank Broekmans. Wykład miał znamienny tytuł „Ovarian drilling: are we missing an oportunity?” Jako przesłanie z rodzaju take home jest odpowiedź, że tak. Nadal nie jest jasny mechanizm w jakim działa kauteryzacja jajników. Wśród potencjalnych wytłumaczeń działania LOD są po pierwsze: zmniejszenie produkcji androgenów przez komórki tekalne, co zmniejsza wewnątrzjajnikowe androgeny, zmniejsza się aromatyzacja do estrogenów, a w następstwie normalizuje się stężenie FSH i LH, po drugie: zmniejszenie liczby pęcherzyków zmniejsza stężenie inhibiny B i estradiolu, co normalizuje FSH i LH, i po trzecie: zmiany zapalne z neowaskularyzacją i zwiększeniem przepływu krwi do pęcherzyków jajnikowych zwiększają ich ekspozycję na FSH. Po zabiegu obserwuje się wzrost FSH, redukcję LH, testosteronu, androstendionu, wzrasta SHBG i obniża się AMH. Znaczenie korzystnego w tej grupie kobiet spadku stężeń AMH mogą potwierdzać dwie obserwacje: pierwsza, że u pacjentek z PCOS, które w miarę upływu czasu wraz ze spadkiem liczby pęcherzyków jajnikowych zaczynają mieć bardziej regularne cykle i druga obserwacja dotycząca kobiet z PCOS, którym z różnych powodów usunięto jeden jajnik – okazuje się że 70% z nich ma regularne cykle, 90% z nich zaszło w ciążę i nie wystąpił żaden przypadek przedwczesnej menopauzy. Sposoby laparoskopowego drillingu są następujące: igłą mono i bipolarną, laserem CO2, versapoint (ten ostatni w postaci THEO- transvaginal hydrolaparoscopy versapoint vaporisation) i mechaniczne ściśnięcie jajnika zębatymi kleszczykami. Wydaje się, że najlepsze jest zastosowanie elektrody monopolarnej 8x2mm, użycie 30 watów przez 5 sekund na pojedyncze nakłucie (150J) i wykonanie 3-6 punkcji na jajnik (450-900J), ograniczenie energii do 900J na jajnik i unikanie powtórnego wykonania LOD u tej samej pacjentki, bo grozi to znacznym ograniczeniem rezerwy jajnikowej. Po zastosowaniu LOD obserwuje się długoterminowe korzyści w postaci pojawienia się owulacji, redukcji częstości występowania ciąż mnogich, zmniejszenia ryzyka wystąpienia zespołu hiperstymulacji jajników podczas procedury IVF. Wśród ryzyka LOD jest wystąpienie zrostów, ale wydaje się nie mieć to żadnego efektuwpływu na szansę zajścia w ciążę. Dodatkowo ważna jest obserwacja, że jednostronna LOD jest prawdopodobnie równie skuteczna jak dwustronna ale ma mniejsze ryzyko potencjalnych powikłań.

Na marginesie konferencji można zauważyć różne podejście do leków i ich potencjalnych efektów ubocznych. Omawiano mianowicie dwa leki. Jeden lek stosowany u kobiet z PCOS, który spowodował burzę medialną jako, że przyczynił się do powikłań zakrzepowo-zatorowych czasem nawet śmiertelnych, jest nadal rekomendowany przez European Medicine Agency i w informacji dla lekarzy możemy przeczytać, że z pacjentem należy przedyskutować potencjalne efekty uboczne. Znamienne jest, że tytuł rekomendacji brzmi „Korzyści ze stosowania …… (tu nazwa leku) i jego generyków przewyższają ryzyko”. Jest jasne że firma produkująca lek jest zainteresowana w tym, żeby ryzyko 1,5-2 wyższe powikłań zakrzepowo-zatorowych zamieść pod dywan. Z drugiej strony mamy lek, będący inhibitorem aromatazy, posiadający bardzo dobrze udokumentowaną skuteczność i bezpieczeństwo w terapii niepłodności w PCOS, a zastrzeżenia do jego stosowania są oparte na jednej i bardzo źle metodycznie skonstruowanej pracy. Z licznych badań wiemy, że jego stosowanie nie doprowadziło do fatalnych powikłań ani u matki, ani u płodu. Lek ten nie jest promowany przez produkującą go firmę, która ma zyski ze stosowania w innej dziedzinie medycyny. Zastanawiający jest przy tym brak odwagi towarzystw naukowych zajmujących się niepłodnością, żeby samodzielnie zarekomendować ten lek do leczenia niepłodności. Znakomitości badające PCOS nie mają dość zdecydowania, żeby w oparciu o bardzo liczne badania zmienić rekomendacje i włączyć lek do standardu postępowania w PCOS. Na wykładach cały czas podkreślają, że stosowanie tego leku w terapii niepłodności nie ma rejestracji firmy go produkującej. Z ciekawości warto przejrzeć ile ze stosowanych przez nas leków nie ma rejestracji do stosowania w leczeniu niepłodności – przykładem jest kabergolina w profilaktyce i leczeniu zespołu hiperstymulacji jajników. Jeśli nie podalibyśmy tego leku w profilaktyce i terapii OHSS, a doszłoby do powikłań u pacjentki, to każdy biegły nam to wytknie, powołując się nie na rejestrację leku, ale na dostępne badania naukowe…


Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/6/2.php on line 65

Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/6/2.php on line 65

Warning: include(): Failed opening 'footer.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/6/2.php on line 65