Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/6/7.php on line 32

Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/6/7.php on line 32

Warning: include(): Failed opening 'header_rest.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/6/7.php on line 32

Pacjentki ze słabą odpowiedzią (poor responders)

– możliwe strategie postępowania




Autor:
Dr n. med. Bartosz Chrostowski
Kierownik Centrum Medycyny Rozrodu ARTVIMED, absolwent Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, laureat Nagrody im. A. Respondka Sekcji Echokardiografii i Kardiologii Prenatalnej Polskiego Towarzystwa Ultrasonograficznego, członek Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego, Polskiego Towarzystwa Ultrasonograficznego, Polskiego Towarzystwa Andrologicznego oraz European Society for Human Reproduction and Embriology. Członek-założyciel i od 2011 r członek Zarządu Polskiego Towarzystwa Medycyny Rozrodu.


Pomimo niewątpliwego postępu jaki dokonał się w okresie ostatnich 20 lat w leczeniu niepłodności technikami wspomaganego rozrodu nadal kontrowersyjny pozostaje wybór sposobu stymulacji jajników u pacjentek słabo odpowiadających (tzw. poor responders). Nie jest to grupa jednorodna – mamy do czynienia zarówno z młodymi kobietami, u których pomimo stosowania wysokich dawek gonadotropin nie udaje się uzyskać satysfakcjonującej liczby dojrzałych oocytów, jak i kobietami w zaawansowanym pod względem zdolności rozrodczych wieku. Cechą wspólną są niskie stężenia AMH w fazie folikularnej cyklu, oscylujące zwykle poniżej 1,0 ng/ml.

W codziennej praktyce to oznaczenie stężenia AMH stało się najbardziej użytecznym wskaźnikiem rezerwy jajnikowej. Wydaje się, że ocena ilości pęcherzyków antralnych (AFC) jest co najmniej tak samo dobrym wskaźnikiem prognostycznym odpowiedzi na stymulację. W grupie poor responders jednak najważniejszym czynnikiem prognostycznym co do uzyskania ciąży klinicznej i żywego urodzenia jest wiek pacjentki (1).

Częste oznaczenia AMH zarówno u pacjentek dobrze jak i słabo odpowiadających nie mają sensu. Wykazano, że nawet przy 12 miesięcznej przerwie między badaniem AMH a rozpoczęciem leczenia, wynik AMH nadal miał wystarczającą wartość predykcyjną co do odpowiedzi na stymulację (2).

Artykułem tym chciałbym zachęcić do dyskusji na temat możliwych sposobów postępowania u pacjentek ze słabą odpowiedzią. Klasyczne protokoły stymulacji z długo- jak i krótkotrwałą desensybilizacją przysadki nie przynoszą satysfakcjonujących wyników. Możliwe strategie postępowania obejmują stosowanie wysokich i bardzo wysokich dawek gonadotropin, rozpoczynanie stymulacji w fazie lutealnej cyklu, dołączenie letrozolu do stymulacji gonadotropinami, podawanie hormonu wzrostu przed i w trakcie stymulacji, podawanie androgenów czy program IVF-ET w cyklu naturalnym. Nadzieje na poprawę wyników wiąże się z redukcją dawek analogów GnRH lub ich odstawianiem (tzw. „stop-protocol”), protokołami z dwukrotną stymulacją w tym samym cyklu oraz zmodyfikowanym protokołem antagonistycznym z primingiem estrogenowym i ewentualnie odroczonym transferem.

Krótki protokół agonistyczny – nie jest jednoznacznie określone, czy w grupie poor responders zastosowanie tego protokołu daje znaczące przewagi. W piśmiennictwie znajdziemy prace, w których uzyskano bardzo dobre wyniki leczenia (wskaźnik ciąż sięgający 42,9%) (3,4) i niski odsetek kancelacji cyklu, pomimo względnie małej liczby uzyskanych oocytów (4), do których jednak należy podejść z pewnym dystansem, gdyż badania te nie są wolne od błędów metodologicznych i opierały się na małej grupie badanej. W innych badaniach tak dobre wyniki leczenia nie znajdują już potwierdzenia, a autorzy przeciwnie wskazują na wysoki odsetek kancelacji i niskie wskaźniki ciąż (6). Pomimo tego można przyjąć, że w porównaniu z długim protokołem protokół krótki charakteryzuje się mniejszym odsetkiem kancelacji cyklu i daje zbliżone lub nieco lepsze efekty (5).

Krótki protokół z modyfikacją dawek analogów GnRH i wysokimi dawkami gonadotropin - zwykle poprzedzony 3 tygodniową antykoncepcją, po której rozpoczyna się podawanie niskich dawek analogów GnRH (1/3-1/2 standardowej dawki) i następnie stymulacja wysokimi dawkami gonadotropin (450 IU FSH/d). Podobnie jak w przypadku protokołu standardowego zdania co do jego efektywności są mocno podzielone. Część autorów wskazuje na poprawę wyników leczenia (7,8,10). Inni porównując leczenie do długiego protokołu stymulacji wskazują na wyższy odsetek skancelowanych cykli i mniejszą liczbę uzyskanych oocytów (9), względnie nie stwierdzają różnic (11). Modyfikacja w postaci redukcji dawki analogu GnRH od momentu wprowadzenia hMG, tzw. protokół step-down, również nie przynosi spodziewanej korzyści (12). Stosując ten protokół Olivenness i wsp. stwierdzili wysoki odsetek kancelacji i niski wskaźnik ciąż (13), w przeciwieństwie do Feldberga i wsp. (14), w której to próbie opartej na 106 cyklach uzyskano znamiennie wyższą liczbę oocytów i ciąż.

Protokoły z częściową desensybilizacją – charakterystyczne jest zastosowanie relatywnie niskich dawek agonistów w połowie fazy lutealnej i kontynuowanie ich podawania do czasu miesiączki lub wkrótce po niej, w kombinacji z następową stymulacją wysokimi dawkami gonadotropin. Korzystny efekt miałby być związany z mniejszą supresją receptorów w jajnikach i zwiększoną odpowiedzią na stymulację przy relatywnie niskim ryzyku przedwczesnego wyrzutu LH (15,16). Trudność w jednoznacznej ocenie skuteczności tego protokołu stanowi fakt, że niemal w każdym badaniu oceniającym efektywność zastosowano inny analog i dość liberalnie podejmowano decyzję o terminie zaprzestania podawania agonisty – od 1 dnia cyklu (leuptrolid 0,5 mg) (19,20), do 5 dnia cyklu (nafarelina 0,6 mg) (21). W jedynej dostępnej meta-analizie (ale za to obejmującej wyniki tylko z 2 badań) Kyrou i wsp. nie znaleźli korzyści w zastosowaniu tego protokołu w porównaniu do standardowego długiego protokołu stymulacji (11,17,18).

Długi protokół z długodziałającymi agonistami GnRH - wg Cochrane brak różnicy w skuteczności w porównaniu z zastosowaniem krótkodziałających form agonistów GnRH. Zastosowanie długodziałających postaci agonistów GnRHt wiąże się natomiast z dłuższym czasem stymulacji i większym zapotrzebowaniem na gonadotropiny (22).

Protokół antagonistyczny. Stwierdzono znamiennie krótszy czas stymulacji w porównaniu do protokołów agonistycznych, mniejsze zużycie gonadotropin, mniejsze koszty, krótszy odstęp między kolejnymi stymulacjami (23,24,25). Nie obserwowano natomiast znamiennych statystycznie różnic w ilości uzyskanych oocytów, odsetka cykli kancelowanych i wskaźnika ciąż, choć występował wyraźny trend na korzyść protokołu antagonistycznego (26,27). Brak jednak jednoznacznej odpowiedzi na pytanie czy protokół ten może stanowić postępowanie standardowe w grupie słabo odpowiadających pacjentek – dane z badań klinicznych są rozbieżne.

W kilku badaniach porównywano skuteczność protokołu antagonistycznego z krótkim protokołem agonistycznym wykazując przewagę protokołu agonistycznego w postaci większej ilości uzyskanych oocytów i wyższego wskaźnika implantacji (38-30). W innych nie stwierdzano różnic w skuteczności obu protokołów (31-35).

Lainas i wsp. z kolei uzyskali wyższy wskaźnik ciąż klinicznych stosując antagonistów GnRH (protokół flexible) w porównaniu do krótkiego protokołu agonistycznego w grupie poor responders (36).

Podobnie, jeśli porównamy wyniki leczenia z długim protokołem agonistycznym to nie otrzymamy jednoznacznej odpowiedzi. W pracy Cheunga i wsp. liczba transferowanych zarodków była znamiennie wyższa po zastosowaniu antagonistów niż w długim protokole. Stwierdzono również trend na korzyść antagonistów pod względem ilości ciąż klinicznych, aczkolwiek w tym parametrze nie uzyskano istotności statystycznej (37). W innych pracach potwierdzono krótszy czas stymulacji i mniejsze zużycie gonadotropin (38,40), większą ilość uzyskanych oocytów i mniejsze ryzyko kancelacji cyklu. Odwrotnie w pracy Sun i Zhu doniesiono o mniejszej ilości uzyskiwanych oocytów w grupie z antagonistą (39). Inni autorzy, jak Tehraninejad i wsp. nie stwierdzali różnic pomiędzy obu typami protokołów (41). Potwierdzają to wyniki dwóch meta-analiz, gdzie jedyną różnicą, jaka osiągnęła znamienność statystyczną, na korzyść antagonistów, była większa ilość uzyskiwanych oocytów (42,43).

Jako ciekawostkę można tu przytoczyć pracę, w której Orvieto i wsp. połączyli ultrakrótki protokół agonistyczny z protokołem antagonistycznym uzyskując wyższą liczbę pobranych oocytów i transferowanych zarodków ze wskaźnikiem ciąż klinicznych na poziomie 14,3% (44).

Zastosowanie antagonistów GnRH w fazie lutealnej cyklu poprzedzającego. Założeniem takiego postępowania jest wydłużenie fazy folikularnej cyklu, poprzez podanie w fazie lutealnej formy długodziałającej antagonisty GNRH (cetrorelix 3 mg). Stymulacja rozpoczyna się typowo od 2 dc w protokole antagonistycznym. Doniesiono o korzyściach w postaci większej liczby oocytów, transferowanych zarodków oraz wskaźniku implantacji zbliżonym do uzyskiwanego u prawidłowo odpowiadających pacjentek (45). Zastosowanie ganirelixu w podobnym protokole nie poprawiło wyników, co autorzy wiązali z niewystarczającą supresją FSH pod koniec fazy lutealnej i brakiem synchronizacji rekrutowanych następnie w trakcie stymulacji pęcherzyków (46).

Zastosowanie inhibitorów aromatazy. W ostatni czasie coraz częściej w standardowych protokołach stymulacji dołącza się letrozol w dawce 2,5-5 mg/d. Użycie tego leku nadal jest dość kontrowersyjne, ze względu na brak jednoznacznych danych dotyczących jego bezpieczeństwa i konieczność stosowania poza zarejestrowanymi wskazaniami. Użycie letrozolu wydaje się być uzasadnione u pacjentek z estrogenozależnymi nowotworami, stymulowanych w celu zachowania ich płodności, w endometriozie i adenomyozie, w związku z ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej, ale także coraz częściej w grupie poor responders (47). Zastosowanie inhibitora aromatazy nie zwiększa statystycznie znamiennie wskaźnika ciąż, liczby uzyskanych oocytów czy transferowanych zarodków, wiąże się natomiast z niższym kosztem i jest uznawane za bardziej przyjazne dla pacjentek (48). Lee i wsp. wskazywali również na poprawę środowiska hormonalnego płynu pęcherzykowego po użyciu letrozolu (49). W naszym własnym materiale obserwowaliśmy poprawę jakości oocytów po zastosowaniu inhibitorów aromatazy u pacjentek z niską rezerwą jajnikową, w porównaniu do tych, które uzyskano w poprzednim cyklu stymulacji.

Powszechnie uważa się, że zastosowanie hMG w stymulacji przynosi lepsze efekty w grupie poor responders niż rFSH.

Wyniki mata-analizy porównującej stymulację rFSH z kombinacją rFSH/rLH nie wykazały żadnych różnic w skuteczności (50). Prawdopodobnie więc dodatek samego LH nie jest wystarczającym czynnikiem uzyskania lepszej odpowiedzi. Można sądzić, że zasadnicze znaczenie ma skład izoform FSH lub fakt, że w preparatach hMG aktywność LH pochodzi głównie z dodatku hCG, a więc hormonu, który wykazuje większe i bardziej długotrwałe powinowactwo do receptorów LH.

Program IVF-ET w cyklu naturalnym. Pomimo obiecujących wyników leczenia metodą IVF w cyklu naturalnym u pacjentek z prawidłową odpowiedzią, wydaje się, że zastosowanie tego schematu leczenia pogarsza wyniki w grupie poor responders. W retrospektywnym badaniu przeprowadzonym przez Polyzosa i wsp. stwierdzono zdecydowanie niższy wskaźnik powodzenia w grupie pacjentek ze słabą odpowiedzią, u których zastosowano IVF w cyklu naturalnym. Pomimo, że próba miała charakter retrospektywny, to zastosowanie ścisłych bolońskich kryteriów ESHRE dla poor responders sprawia, że wyniki są w pełni wiarygodne. Wskaźnik żywych urodzeń na cykl był znamiennie niższy w porównaniu z grupą kontrolną i wynosił 2,6 (w grupie kontrolnej 8,9%), P = 0,006, zaś wskaźnik żywych urodzeń na leczoną pacjentkę 7,4 (w grupie kontrolnej 25%), P = 0,005 (51).

Protokół double-stimulation. W listopadzie 2013 r. podczas kongresu BCGIP-COGI w Shanghaiu Kuand i wsp. po raz pierwszy zaproponowali zastosowanie dwukrotnej stymulacji w pojedynczym cyklu, z dwukrotnym pobraniem oocytów i krioprezerwacją uzyskanych zarodków. Koncepcja opierała się na wstępnej stymulacji z użyciem letrozolu i cytrynianu klomifenu od 3 dc, z włączeniem relatywnie niskich dawek hMG (150 IU/d) od 6 dc. Wtedy przerywano podawanie letrozolu, podczas gdy klomifen 25 mg/d był kontynuowany przez cały okres stymulacji. Miało to na celu zahamowanie ewentualnego przedwczesnego wyrzutu LH. Po uzyskaniu odpowiedniej wielkości pęcherzyków podawany był krótkodziałający analog GnRH w celu uzyskania piku LH. Oocyty pobierano 32-36 godzin po podaniu analogu. 2 dni po punkcji jajników rozpoczynano drugą stymulację z zastosowaniem 2,5 mg letrozolu/d oraz 225 IU hMG/d. Podawanie letrozolu przerywano gdy pęcherzyki osiągały 14 mm. Ponownie pik owulacyjny był wywoływany podaniem krótkodziałającego analogu GnRH. Protokół ten umożliwiał wg autorów uzyskanie większej ilości oocytów i co za tym idzie większej ilości zarodków. Od jesieni ubiegłego roku zastosowaliśmy ten protokół u kilkunastu pacjentek i rzeczywiście stwierdziliśmy, że dysponujemy większą ilością witryfikowanych zarodków/parę. Wskaźnik ciąż na transfer wydaje się być zbliżony jak w przypadku standardowo stosowanego u nas protokołu antagonistycznego z primingiem estrogenowym. Skumulowany wskaźnik ciąż jest wyższy, głównie z powodu większej ilości zarodków, ze względu jednak na małą grupę pacjentek wszelkie obliczenia statystyczne nie są wiarygodne. Wydaje się również, że jakość zarodków uzyskanych po zapłodnieniu oocytów pochodzących ze stymulacji w fazie lutealnej jest nieco gorsza.

Skoro zastosowanie leków stymulujących w różnych protokołach nie przynosi satysfakcjonujących wyników, to co można zrobić by poprawić tzw. rezerwę jajnikową?

Hormon wzrostu. Zastosowanie hormonu wzrostu przed i w trakcie stymulacji do IVF ma swoje głębokie uzasadnienie. Hormon ten odgrywa istotną rolę w rozwoju pęcherzyka, syntezie estrogenów i dojrzewaniu oocytów. Stosując hormon wzrostu przed i w trakcie stymulacji obserwowano wzrost ilości uzyskiwanych oocytów oraz transferowanych zarodków, ale bez wpływu na wskaźniki ciąż klinicznych (52). W naszym niewielkim materiale, nie uzyskaliśmy ciąż w programie IVF u pacjentek leczonych hormonem wzrostu, chociaż dwie pacjentki ze skrajnie niską rezerwą jajnikową zaszły spontanicznie w ciążę w cyklu następującym po nieudanym programie IVF.

DHEA. Pewne nadzieje na poprawę wyników leczenia, bez względu na zastosowany protokół stymulacji, można wiązać z długotrwałym (co najmniej 12 tyg.) podawaniem preparatu DHEA 25 ug 3 x dziennie (61). Związek ten wykazuje korzystne działanie na proces dojrzewania pęcherzyków jeszcze zanim zostaną one poddane rekrutacji pod wpływem FSH. Część autorów wskazuje też na ograniczenie atrezji małych pęcherzyków antralnych pod wpływem DHEA, co ma skutkować poprawą AFC i AMH i pośrednio wyników leczenia (53). W trakcie przygotowania do programu IVF-ET wielokrotnie ku naszemu zaskoczeniu pacjentki zachodziły w ciążę spontaniczną w trakcie przyjmowania DHEA i to bez względu na ich wiek. Podobne doświadczenia opisali Fusi i wsp. (54).

Androgeny. Pomimo sugestii, że zastosowanie androgenów zwiększa wrażliwość jajników na FSH, brak jest dostatecznych dowodów na skuteczność takiego postępowania. W opublikowanej w 2012 r. meta-analizie Gonzales-Comadran i wsp. donieśli wprawdzie o znamiennie lepszych wynikach leczenia w grupie pacjentek otrzymujących przed stymulacją testosteron w postaci żelu transdermalnego, jednak analiza oparta była na wynikach zaledwie 3 badań i grupie łącznie 225 pacjentek (113 kobiet w grupie otrzymującej testosteron, 112 w grupie kontrolnej). Kobiety leczone testosteronem miały znamiennie wyższy wskaźnik żywych urodzeń (RR, 1,91, 95% CI 1,01 – 3,63), wskaźnik ciąż klinicznych (RR 2,07, 95% CI 1,13 – 3,78) i wymagały znamiennie niższej dawki FSH (RR -461,96, 95% CI -611,82 - -312,09). Potwierdzało by to hipotezę synergistycznego działania androgenów i FSH na folikulogenezę (55).

Stężenie androgenów jajnikowych obniża się z wiekiem, co można wiązać z postępującą niewydolnością komórek tekalnych. Brak jest jednak testów, które mogłyby w jednoznaczny sposób wyselekcjonować grupy pacjentek mogących odnieść korzyść z wprowadzenia androgenów do protokołu stymulacji (56).

Priming estrogenowy. Opublikowana w 2013 r. metaanaliza Reynolds i wsp. wskazała na korzystny wpływ podawania estrogenów w fazie lutealnej cyklu poprzedzającego stymulację (tzw. priming estrogenowy) na wyniki leczenia. Autorzy wykazali, że kobiety przyjmujące estrogeny przed stymulacją (n=468) w porównaniu do grupy bez primingu (n = 621), mają niższe ryzyko kancelacji cyklu [RR: 0,60, 95% CI: 0,45-0,78] i większą szansę na uzyskanie ciąży klinicznej (RR: 1,33, 95% CI: 1,02-1,72) (57). Podobne wyniki uzyskali Chang i wsp. (58).

Podsumowując, brak jest jednoznacznych danych by wskazać najlepszy i najskuteczniejszy protokół stymulacji w grupie słabo odpowiadających pacjentek. Zastosowanie długiego lub krótkiego protokołu stymulacji nie wydaje się wnosić dodatkowych korzyści. Pojedyncze prace wskazują, że modyfikacja sposobu podawania analogów GnRH może poprawiać wyniki leczenia, prace te są jednak nieliczne i oparte na małych grupach badanych. Zastosowanie protokołu antagonistycznego przynosi korzyści w postaci większej ilości uzyskiwanych oocytów i transferowanych zarodków, a skuteczność jest porównywalna z długim protokołem (59). Wiarygodne dane przemawiają za włączeniem DHEA w okresie co najmniej 12 tygodni przed planowanym programem IVF-ET i primingu estrogenowego w protokołach antagonistycznych. Ograniczenia skuteczności stosowanych protokołów stymulacji mogą wynikać z zaburzenia procesu implantacji, o którym wciąż wiemy bardzo mało. W przypadku antagonistów być może jest to związane z nasiloną luteolizą, którą obserwuje się w tych protokołach. Tym samym co najmniej na rozważenie zasługuje koncepcja odroczenia transferu i wykonania go w cyklu naturalnym lub farmakologicznym, w warunkach lepszej receptywności endometrium. Coraz liczniejsze dane z piśmiennictwa pozwalają na przypuszczenie, że w niedalekiej przyszłości może to stać się standardem również w przypadku pacjentek o adekwatnej odpowiedzi na stymulację.

Piśmiennictwo
1. Mutlu MF1, Erdem M, Erdem A, Yildiz S, Mutlu I, Arisoy O, Oktem M.Antral follicle count determines poor ovarian response better than anti-Müllerian hormone but age is the only predictor for live birth in in vitro fertilization cycles.J Assist Reprod Genet. 2013 Jun;30(5):657-65. doi: 10.1007/s10815-013-9975-3. Epub 2013 Mar 19.
2. Polyzos NP1, Nelson SM, Stoop D, Nwoye M, Humaidan P, Anckaert E, Devroey P, Tournaye H. Does the time interval between antimüllerian hormone serum sampling and initiation of ovarian stimulation affect its predictive ability in in vitro fertilization-intracytoplasmic sperm injection cycles with a gonadotropin-releasing hormone antagonist? A retrospective single-center study.Fertil Steril. 2013 Aug;100(2):438-44. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.03.031. Epub 2013 Apr 16.
3. Howles CM, Macnamee MC, Edwards RG. Short term use of an LHRH agonist to treat poor responders entering an in-vitro fertilization programme. Hum Reprod. 1987;2(8):655–6. [PubMed]
4. Padilla SL, Dugan K, Maruschak V, Shalika S, Smith RD. Use of the flare-up protocol with high dose human follicle stimulating hormone and human menopausal gonadotropins for in vitro fertilization in poor responders. Fertil Steril. 1996;65(4):796–9. [PubMed]
5. Toth TL, Awwad JT, Veeck LL, Jones HW, Jr, Muasher SJ. Suppression and flare regimens of gonadotropin-releasing hormone agonist. Use in women with different basal gonadotropin values in an in vitro fertilization program. J Reprod Med. 1996;41(5):321–6. [PubMed]
6. Karande V, Morris R, Rinehart J, Miller C, Rao R, Gleicher N. Limited success using the “flare” protocol in poor responders in cycles with low basal follicle-stimulating hormone levels during in vitro fertilization. Fertil Steril. 1997;67(5):900–3. [PubMed]
7. Surrey ES, Bower J, Hill DM, Ramsey J, Surrey MW. Clinical and endocrine effects of a microdose GnRH agonist flare regimen administered to poor responders who are undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril. 1998;69(3):419–24. [PubMed]
8. Schoolcraft W, Schlenker T, Gee M, Stevens J, Wagley L. Improved controlled ovarian hyperstimulation in poor responder in vitro fertilization patients with a microdose follicle-stimulating hormone flare, growth hormone protocol. Fertil Steril. 1997;67(1):93–7. [PubMed]
9. Leondires MP, Escalpes M, Segars JH, Scott RT, Jr, Miller BT. Microdose follicular phase gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRH-a) compared with luteal phase GnRH-a for ovarian stimulation at in vitro fertilization. Fertil Steril. 1999;72(6):1018–23. [PubMed]
10. Scott RT, Navot D. Enhancement of ovarian responsiveness with microdoses of gonadotropin-releasing hormone agonist during ovulation induction for in vitro fertilization. Fertil Steril. 1994;61(5):880–5.[PubMed]
11. Kyrou D, Kolibianakis EM, Venetis CA, Papanikolaou EG, Bontis J, Tarlatzis BC. How to improve the probability of pregnancy in poor responders undergoing in vitro fertilization: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2009;91(3):749–66. [PubMed]
12. Weissman A, Farhi J, Royburt M, Nahum H, Glezerman M, Levran D. Prospective evaluation of two stimulation protocols for low responders who were undergoing in vitro fertilization-embryo transfer. Fertil Steril. 2003;79(4):886–92. [PubMed]
13. Olivennes F, Righini C, Fanchin R, Torrisi C, Hazout A, Glissant M, et al. A protocol using a low dose of gonadotrophin-releasing hormone agonist might be the best protocol for patients with high follicle-stimulating hormone concentrations on day 3. Hum Reprod.1996;11(6):1169–72. [PubMed]
14. Feldberg D, Farhi J, Ashkenazi J, Dicker D, Shalev J, Ben-Rafael Z. Minidose gonadotropin-releasing hormone agonist is the treatment of choice in poor responders with high follicle-stimulating hormone levels. Fertil Steril. 1994;62(2):343–6. [PubMed]
15. Latouche J, Crumeyrolle-Arias M, Jordan D, Kopp N, Augendre-Ferrante B, Cedard L, et al. GnRH receptors in human granulosa cells: anatomical localization and characterization by autoradiographic study. Endocrinology. 1989;125(3):1739–41. [PubMed]
16. Kowalik A, Barmat L, Damario M, Liu HC, Davis O, Rosenwaks Z. Ovarian estradiol production in vivo. Inhibitory effect of leuprolide acetate. J Reprod Med. 1998;43(5):413–7. [PubMed]
17. Dirnfeld M, Fruchter O, Yshai D, Lissak A, Ahdut A, Abramovici H. Cessation of gonadotropin-releasing hormone analogue (GnRH-a) upon down-regulation versus conventional long GnRH-a protocol in poor responders undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril. 1999;72(3):406–11. [PubMed]
18. Garcia-Velasco JA, Isaza V, Requena A, Martínez-Salazar FJ, Landazábal A, Remohí J, et al. High doses of gonadotrophins combined with stop versus non-stop protocol of GnRH analogue administration in low responder IVF patients: a prospective, randomized, controlled trial. Hum Reprod. 2000;15(11):2292–6. [PubMed]
19. Faber BM, Mayer J, Cox B, Jones D, Toner JP, Oehninger S, et al. Cessation of gonadotropin-releasing hormone agonist therapy combined with high-dose gonadotropin stimulation yields favorable pregnancy results in low responders. Fertil Steril. 1998;69(5):826–30. [PubMed]
20. Wang PT, Lee RK, Su JT, Hou JW, Lin MH, Hu YM. Cessation of low-dose gonadotropin releasing hormone agonist therapy followed by high-dose gonadotropin stimulation yields a favorable ovarian response in poor responders. J Assist Reprod Genet. 2002;19(1):1–6.[PMC free article] [PubMed]
21. Schachter M, Friedler S, Raziel A, Strassburger D, Bern O, Ron-el R. Improvement of IVF outcome in poor responders by discontinuation of GnRH analogue during the gonadotropin stimulation phase--a function of improved embryo quality. J Assist Reprod Genet. 2001;18(4):197–204.[PubMed]
22. Albuquerque LE, Saconato H, Maciel MC, Baracat EC, Freitas V. Depot versus daily administration of GnRH agonist protocols for pituitary desensitization in assisted reproduction cycles: a Cochrane Review. Hum Reprod. 2003;18(10):2008–17. [PubMed]
23. Al-Inany HG, Abou-Setta AM, Aboulghar M. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted conception. Cochrane Database Syst Rev. 2006;3:CD001750. [PubMed]
24. Mahutte NG, Arici A. Role of gonadotropin-releasing hormone antagonists in poor responders. Fertil Steril. 2007;87(2):241–9. [PubMed]
25. Nikolettos N, Al-Hasani S, Felberbaum R, Demirel LC, Kupker W, Montzka P, et al. Gonadotropin-releasing hormone antagonist protocol: a novel method of ovarian stimulation in poor responders. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001;97(2):202–7. [PubMed]
26. Akman MA, Erden HF, Tosun SB, Bayazit N, Aksoy E, Bahceci M. Addition of GnRH antagonist in cycles of poor responders undergoing IVF. Hum Reprod. 2000;15(10):2145–7. [PubMed]
27. Sunkara SK, Coomarasamy A, Khalaf Y, Braude P. A three-arm randomised controlled trial comparing Gonadotrophin Releasing Hormone (GnRH) agonist long regimen versus GnRH agonist short regimen versus GnRH antagonist regimen in women with a history of poor ovarian response undergoing in vitro fertilisation (IVF) treatment: Poor responders intervention trial (PRINT) Reprod Health. 2007;4:12.[PMC free article] [PubMed]
28. Akman MA, Erden HF, Tosun SB, Bayazit N, Aksoy E, Bahceci M. Comparison of agonistic flare-up-protocol and antagonistic multiple dose protocol in ovarian stimulation of poor responders: results of a prospective randomized trial. Hum Reprod. 2001;16(5):868–70.[PubMed]
29. Malmusi S, La Marca A, Giulini S, Xella S, Tagliasacchi D, Marsella T, et al. Comparison of a gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist and GnRH agonist flare-up regimen in poor responders undergoing ovarian stimulation. Fertil Steril. 2005;84(2):402–6.[PubMed]
30. Demirol A, Gurgan T. Comparison of microdose flare-up and antagonist multiple-dose protocols for poor-responder patients: a randomized study. Fertil Steril. 2009;92(2):481–5. [PubMed]
31. Martinez F, Coroleu B, Marques L, Parera N, Buxaderas R, Tur R, et al. Comparison of “Short Protocol” versus “Antagonists” with or without Clomiphene Citrate for stimulation in IVF of patients with “low response” Rev Iberoam Fertil Reprod Hum. 2003;20:355–60. Italian.
32. Schmidt DW, Bremner T, Orris JJ, Maier DB, Benadiva CA, Nulsen JC. A randomized prospective study of microdose leuprolide versus ganirelix in in vitro fertilization cycles for poor responders. Fertil Steril.2005;83(5):1568–71. [PubMed]
33. Kahraman K, Berker B, Atabekoglu CS, Sonmezer M, Cetinkaya E, Aytac R, et al. Microdose gonadotropin-releasing hormone agonist flare-up protocol versus multiple dose gonadotropin-releasing hormone antagonist protocol in poor responders undergoing intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer cycle. Fertil Steril. 2009;91(6):2437–44.[PubMed]
34. Devesa M, Martínez F, Coroleu B, Tur R, González C, Rodríguez I, et al. Poor prognosis for ovarian response to stimulation: results of a randomised trial comparing the flare-up GnRH agonist protocol vs. the antagonist protocol. Gynecol Endocrinol. 2010;26(7):509–15. [PubMed]
35. Berin I, Stein DE, Keltz MD. A comparison of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist and GnRH agonist flare protocols for poor responders undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril. 2010;93(2):360–3. [PubMed]
36. Lainas TG, Sfontouris IA, Papanikolaou EG, Zorzovilis JZ, Petsas GK, Lainas GT, et al. Flexible GnRH antagonist versus flare-up GnRH agonist protocol in poor responders treated by IVF: a randomized controlled trial. Hum Reprod. 2008;23(6):1355–8. [PubMed]
37. Cheung LP, Lam PM, Lok IH, Chiu TT, Yeung SY, Tjer CC, et al. GnRH antagonist versus long GnRH agonist protocol in poor responders under-going IVF: a randomized controlled trial. Hum Reprod.2005;20(3):616–21. [PubMed]
38. Marci R, Caserta D, Dolo V, Tatone C, Pavan A, Moscarini M. GnRH antagonist in IVF poor-responder patients: results of a randomized trial. Reprod Biomed Online. 2005;11(2):189–93. [PubMed]
39. Tazegül A, Görkemli H, Ozdemir S, Aktan TM. Comparison of multiple dose GnRH antagonist and minidose long agonist protocols in poor responders undergoing in vitro fertilization: a randomized controlled trial. Arch Gynecol Obstet. 2008;278(5):467–72. [PubMed]
40. Sun Y, Zhu YM. Gonadotropin-releasing hormone antagonist protocol in patients with risk of poor response to ovarian stimulation in IVF-ET. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2009;38(3):305–10.Chinese. [PubMed]
41. Tehraninejad ES, Fazel A, Samiei A, Rashidi B, Kiani K. Flexible multi-dose GnRH antagonist versus long GnRH agonist protocol in poor responders: A randomized controlled trial. Int J Fertil Stril.2009;2(4):165–8.
42. Griesinger G, Diedrich K, Tarlatzis BC, Kolibianakis EM. GnRH-antagonists in ovarian stimulation for IVF in patients with poor response to gonadotrophins, polycystic ovary syndrome, and risk of ovarian hyperstimulation: a meta-analysis. Reprod Biomed Online.2006;13(5):628–38. [PubMed]
43. Franco JG, Jr, Baruffi RL, Mauri AL, Petersen CG, Felipe V, Cornicelli J, et al. GnRH agonist versus GnRH antagonist in poor ovarian responders: a meta-analysis. Reprod Biomed Online.2006;13(5):618–27. [PubMed]
44. Orvieto R, Kruchkovich J, Rabinson J, Zohav E, Anteby EY, Meltcer S. Ultrashort gonadotropin-releasing hormone agonist combined with flexible multidose gonadotropin-releasing hormone antagonist for poor responders in in vitro fertilization/embryo transfer programs. Fertil Steril. 2008;90(1):228–30. [PubMed]
45. Humaidan P, Bungum L, Bungum M, Hald F, Agerholm I, Blaabjerg J, et al. Reproductive outcome using a GnRH antagonist (cetrorelix) for luteolysis and follicular synchronization in poor responder IVF/ICSI patients treated with a flexible GnRH antagonist protocol. Reprod Biomed Online. 2005;11(6):679–84. [PubMed]
46. Nilsson L, Andersen AN, Lindenberg S, Hausken J, Andersen CY, Kahn JA. Ganirelix for luteolysis in poor responder patients undergoing IVF treatment: a Scandinavian multicenter ‘extended pilot study’ Acta Obstet Gynecol Scand. 2010;89(6):828–31. [PubMed]
47. Garcia-Velasco JA. The use of aromatase inhibitors in in vitro fertilization. Fertil Steril. 2012 Dec;98(6):1356-8. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.09.042. Epub 2012 Oct 11.
48. Mohsen IA1, El Din RE. Minimal stimulation protocol using letrozole versus microdose flare up GnRH agonist protocol in women withpoor ovarian response undergoing ICSI.Gynecol Endocrinol. 2013 Feb;29(2):105-8. doi: 10.3109/09513590.2012.730569. Epub 2012 Nov 7.
49. Lee VC1, Chan CC, Ng EH, Yeung WS, Ho PC. Sequential use of letrozole and gonadotrophin in women with poor ovarian reserve: a randomized controlled trial. Reprod Biomed Online. 2011 Sep;23(3):380-8. doi: 10.1016/j.rbmo.2011.05.012. Epub 2011 May 27.
50. Fan W1, Li S, Chen Q, Huang Z, Ma Q, Wang Y. Recombinant Luteinizing Hormone supplementation in poor responders undergoing IVF: a systematic review and meta-analysis. Gynecol Endocrinol. 2013 Apr;29(4):278-84. doi: 10.3109/09513590.2012.743016. Epub 2013 Jan 24.
51. Polyzos NP1, Blockeel C, Verpoest W, De Vos M, Stoop D, Vloeberghs V, Camus M, Devroey P, Tournaye H. Live birth rates following natural cycle IVF in women with poor ovarian response according to the Bologna criteria. Hum Reprod. 2012 Dec;27(12):3481-6. doi: 10.1093/humrep/des318. Epub 2012 Aug 30.
52. Eftekhar M1, Aflatoonian A, Mohammadian F, Eftekhar T. Adjuvant growth hormone therapy in antagonist protocol in poor responders undergoing assisted reproductive technology. Arch Gynecol Obstet. 2013 May;287(5):1017-21. doi: 10.1007/s00404-012-2655-1. Epub 2012 Dec
53. Hyman JH1, Margalioth EJ, Rabinowitz R, Tsafrir A, Gal M, Alerhand S, Algur N, Eldar-Geva T.DHEA supplementation may improve IVF outcome Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013 May;168(1):49-53. doi: 10.1016/j.ejogrb.2012.12.017. Epub 2013 Jan 9.
54. Fusi FM1, Ferrario M, Bosisio C, Arnoldi M, Zanga L.DHEA supplementation positively affects spontaneous pregnancies in women with diminished ovarian function. Gynecol Endocrinol. 2013 Oct;29(10):940-3. doi: 10.3109/09513590.2013.819087. Epub 2013 Jul 26.
55. González-Comadran M1, Durán M, Sola I, Fábregues F, Carreras R, Checa MA.Effects of transdermal testosterone in poor responders undergoing IVF: systematic review and meta-analysis.
56. Hugues JN1, Massart P, Cedrin-Durnerin I. Assessment of theca cell function: a prerequisite to androgen or luteinizing hormone supplementation in poorresponders. Fertil Steril. 2013 Feb;99(2):333-6. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.09.041. Epub 2012 Oct 9.
57. Reynolds KA1, Omurtag KR, Jimenez PT, Rhee JS, Tuuli MG, Jungheim ES.Cycle cancellation and pregnancy after luteal estradiol priming in women defined as poor responders: a systematic review and meta-analysis. 2013 Nov;28(11):2981-9. doi: 10.1093/humrep/det306. Epub 2013 Jul 25.
58. Chang X1, Wu J. Effects of luteal estradiol pre-treatment on the outcome of IVF in poor ovarian responders. Gynecol Endocrinol. 2013 Mar;29(3):196-200. doi: 10.3109/09513590.2012.736558. Epub 2012 Nov 30.
59. Sunkara SK1, Coomarasamy A2, Faris R3, Braude P4, Khalaf Y4. Long gonadotropin-releasing hormone agonist versus short agonist versus antagonist regimens in poorresponders undergoing in vitro fertilization: a randomized controlled trial. Fertil Steril. 2014 Jan;101(1):147-53. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.09.035. Epub 2013 Nov 1.


Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/6/7.php on line 165

Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/6/7.php on line 165

Warning: include(): Failed opening 'footer.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/6/7.php on line 165