Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/7/3.php on line 32

Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/7/3.php on line 32

Warning: include(): Failed opening 'header_rest.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/7/3.php on line 32

Leczenie pacjentów z „cienkim” endometrium -


ciągłe wyzwanie




Autor:
Prof. Raoul Orvieto, MD. PhD.
Sackler School of Medicine, Tel-Aviv University (Tel-Aviv) i Dyrektor Infertility and IVF Unit, Department of Obstetrics and Gynecology at the Chaim Sheba Medical Center (Tel Hashomer), Israel. Autor i współautor ponad 200 publikacji w międzynarodowych czasopismach.


Wprowadzenie

Aby zarodek skutecznie się zaimplantował, niezbędny jest odpowiedni jego rozwój oraz jego prawidłowe receptywne endometrium. Endometrium składa się z dwóch odmiennych struktur komórkowych, takich jak warstwa nabłonkowa i podścielisko. Receptywność błony śluzowej macicy jest uzależniona od działania jajnikowych hormonów steroidowych estradiolu i progesteronu. Estrogeny powodują proliferację i pogrubienie endometrium, a progestageny wywołują zmiany sekrecyjne, doczesnowe, obrzęk z następowym dalszym przyrostem jego grubości. Wspólnie te dwa hormony wywołują prawidłowe wzrastanie endometrium i indukują różnicowanie komórek podścieliska w doczesną, tworząc receptywne miejsce dla implantacji blastocysty.

Powyższe obserwacje skłoniły do szukania metod pomocnych w ocenie jakości i receptywności endometrium i prób oszacowania czynników predykcyjnych dla skutecznej implantacji. W przeszłości biopsja endometrium była metodą z wyboru i była używana do oceny rozwoju endometrium i jego datowania wg kryteriów Noyes’a (1950). Jednakże inwazyjność zabiegu i niemożność właściwej oceny mikrośrodowiska hormonalnego spowodowały, że metoda ta nie znajduje już zastosowania. W chwili obecnej wprowadzenie ultrasonografii do praktyki klinicznej umożliwiło ocenę rozwoju, grubości i określonych innych cech endometrium w trakcie hormonalnej stymulacji przy zastosowaniu przezpochwowej oceny (TVUS) (Alcazar, 2006). Obrazowanie endometrium przy zastosowaniu przezpochwowej ultrasonografii pokazuje pojedynczą cienką linię zaraz po krwawieniu miesiączkowym, która to przybiera obraz typowy trójwarstwowy, hypoechogenny podczas późnej fazy folikularnej cyklu (Forrest et al., 1988).

W niniejszej pracy zostanie przedstawiony przegląd piśmiennictwa dotyczący nieprawidłowego wzrostu endometrium, tzw. „cienkiego” endometrium, oraz metod poprawiających jego grubość i w konsekwencji receptywność.

„Cienkie” endometrium

Odpowiednia grubość endometrium jest prawdopodobnie niezbędna do zaistnienia ciąży w cyklach ART (Gonen et al., 1989; Zenke and Chetkowski, 2004; Zhank et al., 2005; McWilliams and Frattarelli, 2007). Liczne badania wykazały korelacje między „cienkim” endometrium, a niskim wskaźnikiem implantacji (Gonen et al., 1989; Alam et al., 1993; Abdalla et al., 1994; Richter et al., 2007). Shapiro i wsp. (1993) uważają, że minimalna grubość endometrium warunkująca skuteczną implantację wynosi 6 mm. Inni autorzy (McWilliams and Frattarelli, 2007; Alam et al., 1993; Basir et al., 2002) sugerują, że endometrium grubości 8 mm jest wartością limitującą wyniki ART. Podczas gdy za minimalną grubość endometrium przyjmuje się wartości od 5 do 8 mm (Friedler, 1996), najczęściej akceptowaną dolną wartością jest 7 mm pod koniec fazy folikularnej (Khalifa et al., 1992).

W dużym, retrospektywnym badaniu Al-Ghamdi i wsp. (2008), gdzie poddano analizie 2464 cykle, został wykazany linearny wzrost odsetka ciąż (r=0,864) od 29,4% wśród pacjentek z endometrium <6 mm do 44,4% z grubością >17 mm. Analiza ROC nie pozwoliła na wyznaczenie wartości odcięcia cut-off (AUC=0,55) wskazując, że grubość endometrium nie jest dobrym predyktorem dla odsetka ciąż.

Patofizjologia „cienkiego” endometrium

„Cienkie” endometrium może być wywołane przez szereg czynników lub mieć nieznane, idiopatyczne podłoże. Jakakolwiek procedura prowadząca do uszkodzenia endometrium może wywołać powstawanie zrostów wewnątrzmacicznych. Szczególnie wysoka częstość tworzenia zrostów jest obserwowana po poporodowym wyłyżeczkowaniu macicy z uwagi na wysoką wrażliwość na uraz warstwy podstawnej endometrium (Al-Inany, 2001).

Związek pomiędzy nieprawidłowym rozwojem endometrium u kobiet leczonych cytrynianem klomifenu jest dobrze udokumentowany (Gonen and Casper, 1990) i wynika z antyestrogennego efektu tego preparatu w obrębie układu rozrodczego.

Casper (2011) donosił o związku pomiędzy przetrwałym cienkim endometrium, które nie odpowiada na prawidłowe wartości estrogenów i może utrzymywać się przez wiele lat, a długotrwałym stosowaniem tabletek antykoncepcyjnych (>10 lat).

Wzrost endometrium jest procesem zależnym od hormonów i wymaga prawidłowego przepływu krwi. W dobrze zaprojektowanym badaniu Miwa i wsp. (2009) sugerują, że patofizjologiczną cechą „cienkiego” endometrium jest wysoka impedancja przepływu krwi w macicznych tętnicach radialnych powiązana z niższym przepływem macicznym. Zredukowany przepływ endometrialny może zaburzać wzrost nabłonka gruczołowego, powodując zmniejszenie ekspresji endometrialnego czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) - kluczowego czynnika w regulacji angiogenezy w błonie śluzowej macicy. W następstwie, dochodzi do zaburzenia unaczynienia endometrium i zmniejszenia endometrialnego przepływu krwi, co powoduje powstanie „słabego”, „cienkiego” endometrium.

Leczenie „cienkiego” endometrium

Z uwagi na to, że „cienkie” endometrium ma różnoraką etiologię, jego leczenie powinno być ukierunkowane na przyczynę i doprowadzenie do poprawy jego receptywności oraz implantacyjności.

Hysterokopowa adhezjoliza

Myer i Hurst (2012) zaproponowali kompleksową możliwość leczenia ciężkich wewnątrzmacicznych zrostów. Przedoperacyjne zastosowanie przezpochwowej ultrasonografii pozwala na uwidocznienie bazalnej grubości endometrium i zidentyfikowanie rozległych zrostów oraz ocenę anatomii miednicy mniejszej. Następnie, po 2-8 tygodniowej suplementacji estrogenowej, której zadaniem jest stymulacja wzrostu endometrium, dokonywane jest ponowne badanie TVS mające na celu ocenę grubości błony śluzowej macicy. Następnie wykonywana jest hysteroskopowa adhezjoliza przy wsparciu ultrasonografii przezbrzusznej i następowe umieszczenie w jamie macicy balonowego katetera. Pacjentka po zabiegu kontynuuje estrogenoterapię przez kolejne 4-6 tygodni. Wewnątrzmaciczny balon jest usuwany po tygodniu od zabiegu i zastępowany wkładką wewnątrzmaciczną uwalniającą miedź (IUD). Wkładka zostaje usunięta 4-6 tygodni później, a podawanie estrogenów zostaje przerwane. Po zakończeniu powyższego schematu leczenia dokonuje się ponownej oceny jamy macicy poprzez wykonanie hysterosalpingografii (HSG), sonohysterografii lub histeroskopii.

Terapia hormonalna

Endometrium jest hormonalnie zależną tkanką, która proliferuje w odpowiedzi na estrogeny i w następstwie ich działania wytwarza receptory progesteronowe.

Niepłodnym kobietom z cienkim endometrium proponowana jest terapia estradiolem jako próba poprawy proliferacji błony śluzowej macicy.

Pośród licznych dróg i czasu trwania podawania estradiolu, włączając w to drogę doustną, przezskórną, domięśniową i dopochwową, nie stwierdzono przewagi żadnego z protokołów nad innym w zakresie przygotowania endometrium, które wyrażałoby się wzrostem odsetka ciąż (Glujovsky et al., 2010).

Tourgeman i wsp. (2001) porównali przezpochwową drogę podania estradiolu z doustną u biorczyń oocytów. Stwierdzili wzrost grubości endometrium ≥7mm i wskaźnik ciąż sięgający 70% przy przezpochwowej drodze podania estradiolu trwającej 4-6 tygodni przed podaniem progesteronu. Autorzy polecają zastosowanie przezpochwowej drogi podania estradiolu u pacjentek, które nie uzyskały prawidłowej grubości endometrium przy ich doustnym podawaniu.

Poprawa perfuzji w endometrium

Weckstein i wsp. (1997) przebadali wpływ niskich dawek aspiryny u 28 biorczyń oocytów, u których uzyskano cienkie endometrium < 8 mm. Pacjentki otrzymujące małe dawki ASS wykazały znacząco wyższe wskaźniki implantacji oraz ciąż w porównaniu do tych, które nie otrzymywały tego preparatu, bez wpływu na grubość endometrium. Jednakże inni autorzy (Check et al., 1998; Urman et al., 2000), jak również baza Cochrane (Glujovsky et al., 2010), nie wskazują na korzystny efekt leczenia aspiryną.

Inną sugerowaną terapią na „cienkie” endometrium jest zastosowanie kombinacji pochodnych pentoxyfiliny, powodujących wasodilatację, oraz witaminy E o działaniu antyoksydacyjnym. Przy zastosowaniu tej formy leczenia u pacjentów z cienkim endometrium nieodpowiadającym na konwencjonalną terapię, Acharya i wsp. wykazali poprawę grubości endometrium ze wskaźnikiem ciąż sięgającym 40% u leczonych pacjentów.

Sher i Fisch (2000; 2002) badali efekt dopochwowo podawanego sildenafilu na grubość endometrium u niepłodnych pacjentek ze słabym rozwojem endometrium w poprzednio przebytym cyklu IVF. Wykazali oni poprawę przepływu w naczyniach macicznych, przyrost grubości endometrium oraz wzrost wskaźnika implantacji i ciąż po zastosowaniu dopochwowo sildenafilu. Inne wyniki uzyskał Frattarelli i wsp. (2006) wykazując brak wpływu sildenafilu u biorczyń oocytów z „cienkim” endometrium na jego grubość i wskaźnik ciąż.

Nowe możliwości dla pacjentek z „cienkim” endometrium, opornych na konwencjonalną terapię

Intrygującą formą leczenia u pacjentek z „cienkim” endometrium (< 6,9 mm), nieodpowiadającym na konwencjonalną terapię, u których nie doszło do ciąży, jest zastosowanie czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) zaproponowane przez Gleichera i wsp. (2011). W kolejnym badaniu obserwacyjnym prospektywnym Gleischer i wsp. (2013) poddali badaniu 27 niepłodnych kobiet z tej samej grupy z endometrium < 7 mm w ich pierwszym podejściu do IVF i podali infuzję domaciczną G-CSF obserwując znaczący przyrost grubości endometrium o 2,9 + 2,0 mm, uzyskując akceptowalny wskaźnik ciąż (19,1%). Chociaż wyniki te wydają się być obiecujące, najświeższe badania Li i wsp. (2013), oceniające skuteczność tej terapii u niepłodnych kobiet z endometrium < 7 mm w cyklach z kriotransferowanymi zarodkami, nie wykazały korzystnego wpływu na wskaźniki ciąż klinicznych.

Medycyna regeneracyjna jest nową dyscypliną, w której znajdują zastosowanie ludzkie komórki macierzyste pochodzące z różnych źródeł, jak zarodek, dojrzałe tkanki oraz organy w leczeniu chorób i zaburzeń dotychczas niemożliwych do wyleczenia dzięki lekom. Istnienie ludzkich somatycznych komórek macierzystych w endometrium (SSC) było sugerowane już przez Prianishnikova (1978), a potwierdzone przez Padykula i wsp. (1984 i 1989). Chociaż istnienie endometrialnych SCC znane jest już od trzech dekad, ich potencjalne zastosowanie w medycynie staje się dopiero teraz przedmiotem badań.

Jing i wsp. (2013) przeprowadzili badanie dotyczące wpływu leczenia mezenchymalnymi komórkami macierzystymi ze szpiku (BMSC) na poprawę regeneracji w obrębie „cienkiego” endometrium. W badaniu tym wywoływano uszkodzenie endometrium (powodując jego „ścieńczenie”) poprzez wstrzyknięcie odwodnionego etanolu do szczurzych macic. Szczury były zrandomizowane na 3 grupy: eksperymentalną – wstrzyknięcie BMSC, kontrolną – wstrzyknięcie soli fizjologicznej oraz zaślepioną - zdrowe szczury bez leczenia. Autorzy stwierdzili, że terapia BMSC znacząco poprawia grubość endometrium, a także znacząco obniża niektóre prozapalne cytokiny w porównaniu z grupą kontrolną. Nagori i wsp. (2011) donieśli o możliwości regeneracji cienkiego endometrium u kobiet, które miały ciężkie zrosty wewnątrzmaciczne, poprzez zastosowanie komórek macierzystych.

Po wyłyżeczkowaniu jamy macicy, autologiczne komórki macierzyste ze szpiku były podane do jamy macicy w połączeniu z przedłużoną estrogenoterapią, wywołując pogrubienie endometrium do 8 mm. Ta innowacyjna i intrygująca terapia może wskazywać na kluczową rolę komórek macierzystych w regeneracji „cienkiego” endometrium i być potencjalną możliwością terapeutyczną u pacjentek opornych na konwencjonalne leczenie.

Wnioski

Tak jak złożone jest funkcjonowanie błony śluzowej macicy, tak też obserwuje się dynamiczny rozwój badań dotyczących „cienkiego” endometrium. Aby uzyskać ciążę zakończoną porodem, prawidłowa blastocysta powinna zagnieździć się w receptywnym endometrium. Rozwój endometrium oraz jego grubość są istotnymi czynnikami determinującymi receptywność endometrium, stąd też tak usilne dążenie do leczenia tzw. „cienkiego” endometrium. Na przestrzeni lat było i jest podejmowanych wiele strategii leczniczych - hysteroskopowa adhezjoliza, hormonalne interwencje z zastosowaniem estrogenów i agonistów GnRH, leczenie czynnikami o oddziaływaniu naczyniowym, jak aspiryna, witamina E, pentoksyfilina, L-arginina, sildenafil czy domaciczna infuzja czynników wzrostu (G-CSF) oraz zdobycze medycyny regeneracyjnej. Pomimo wielkiej różnorodności strategii leczniczych większość z nich powiązana jest z niewielkim wpływem na grubość endometrium i wskaźniki ciąż. Dlatego też „cienkie” endometrium jest ciągłym wyzwaniem. W przyszłości potrzebnych jest więcej badań, aby umożliwić skuteczne leczenie u pacjentek z „cienkim” endometrium.

Piśmiennictwo

Abdalla HI, Brooks AA, Johnson MR, Kirkland A, Thomas A, Studd JW. Endometrial thickness: a predictor of implantation in ovum recipients? Hum Reprod 1994;9:363–365.
Acharya S, Yasmin E, Balen AH. The use of a combination of pentoxifylline and tocopherol in women with a thin endometrium undergoing assisted conception therapies – a report of 20 cases. Human Fertility 2009; 12(4): 198–203.
Alam V, Bernardini L, Gonzales J, Asch RH, Balmaceda JP. A prospective study of echographic endometrial characteristics and pregnancy rates during hormonal replacement cycles. J Assist Reprod Genet 1993;10:215–219.
Alcázar JL. Three-dimensional ultrasound assessment of endometrial receptivity: a review. Reprod Biol Endocrinol. 2006;4:56.
Al-Ghamdi A, Coskun S, Al-Hassan S, Al-Rejjal R, Awartani K. The correlation between endometrial thickness and outcome of in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET) outcome. Reprod Biol Endocinol 2008;6:37.
Al-Inany H. Intrauterine adhesions- An update. Acta Obstet Gynecol Scand 2001; 80: 986–993
Basir Gs, O WS, So WW, et al. Evaluation of cycle – to –cycle variation of endometrial responsiveness using transvaginal sonography in women undergoing assisted reproduction. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 19: 484-489.
Casper RF. It’s time to pay attention to the endometrium. Fertil Steril_ 2011;96:519–21
Check JH, Dietterich C, Lurie D, Nazari A, Chuong J. A matched study to determine whether low-dose aspirin without heparin improves pregnancy rates following frozen embryo transfer and/or affects endometrial sonographic parameters. J Assist Reprod Genet. 1998;15(10):579-82.
Forrest TS, Elyaderani MK, Kuilenburg MI. et al. Cyclic endometrial changes: US assessment with histologic correlation. Radiology, 1988;167: 233–237.
Frattarelli JL, Miler BT, Scott RT Jr. Adjuvant therapy enhances endometrial receptivity in patients undergoing assisted reproduction. Reprod Biomed Online 2006;12:722-729.
Friedler, S., Schenker JG, Herman A, Lewin A. The role of ultrasonography in the evaluation of endometrial receptivity following assisted reproductive treatments: a critical review. Hum Reprod Update 1996; 2: 323–335.
Gleicher N, Vidali A, Barad DH. Successful treatmentof unresponsive thin 2011; 95:2123.e13–17.
Gleicher N, Kim A, Michaeli T, Lee HJ, Shohat-Tal A, Lazzaroni E, Barad DH. A pilot cohort study of granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of unresponsive thin endometrium resistant to standard therapies. Hum Reprod 2013; 28: 172-177.
Glujovsky D, Pesce R, Fiszbajn G, Sueldo C, Hart RJ, Ciapponi A. Endometrial preparation for women undergoing embryo transfer with frozen embryos or embryos derived from donor oocytes. Cochrane Database Syst Rev 2010;(1):CD006359.
Gonen Y, Casper RF, Jacobson W, Blankier J: Endometrial thickness and growth during ovarian stimulation: a possible predictor of implantation in in vitro fertilization. Fertil Steril 1989; 52:446-450.
Gonen Y, Casper RF. Sonographic determination of an adverse effect of clomiphene citrate on endometrial growth. Human Reprod 1990;5:670–4.
Jing Z,Qiong Z, Yonggang W, Yanping L. Rat bone marrow mesenchymal stem cells improve regeneration of thin endometrium in rat. Fertil Steril 2013 Dec 16pii:SOO15-0282.
Khalifa G, Brzyski RG, Oehninger S, Acosta A, Muasher SJ. Sonographic appearance of the endometrium: the predictive value for the outcome of in-vitro fertilization in stimulated cycles. Hum Reprod 1992;7: 677–680.
Li Y, Pan P, Chen X, Li L, Li Y, Yang D. Granulocyte Colony-Stimulating Factor administration for infertile women with thin endometrium in frozen embryo transfer program. Reprod Sci 2013;
McWilliams GD, Frattarelli JL. Changes in measured endometrial thickness predict in vitro fertilization success. Fertil Steril 2007; 88: 74-81.
Miwa I, Tamura H, Takasaki A, Yamagata Y, Shimamura K, Sugino N. Pathophysiologic features of "thin" endometrium. Fertil Steril 2009;91:998-1004.
Myers EM, Hurst BS. Comprehensive management of severe Asherman syndrome and amenorrhea. Fertil Steril 2012;97:160–4
Nagori CB, Panchal SY, Patel H. Endometrial regeneration using autologous adult stem cells followed by conception by in vitro fertilization in a patient of severe Asherman's syndrome. J Hum Reprod Sci 2011;4(1):43-48.
Noyes RW, Hertig AT, Rock J. Dating the endometrial biopsy. Fertil. Steril 1950;1, 23.
Padykula HA, Coles LG, McCracken JA, King NW Jr, Longcope C, Kaiserman-Abramof IR. Azonal pattern of cell proliferation and differentiation in the rhesus endometrium during the estrogen surge. Biol Reprod 1984;31(5):1103-1118.
Padykula HA, Coles LG, Okulicz WC, et al. The basalis of the primate endometrium: a bifunctional germinal compartment. Biol Reprod 1989; 40(3):681-690.
Prianishnikov VA. On the concept of stem cell and a model of functional –morphological structure of the endometrium. Contraception 1978; 18(3):213-223.
Richter KS, Bugge KR, Bromer JG, Levy MJ. Relationship between endometrial thickness and embryo implantation, based on 1,294 cycles of in vitro fertilization with transfer of two blastocyst-stage embryos. Fertil Steril 2007;87:53–59.
Shapiro H, Cowell C, Casper RF. The use of vaginal ultrasound for monitoring endometrial preparation in a donor oocyte program. Fertil Steril 1993; 59: 1055-1058.
Sher G, Fisch JD. Vaginal sildenafil (Viagra): a preliminary report of a novel method to improve uterine artery blood flow and endometrial development in patients undergoing IVF. Hum Reprod 2000;15:806–9.
Sher G, Fisch JD. Effect of vaginal sildenafil on the outcome of in vitro fertilization (IVF) after multiple IVF failures attributed to poor endometrial development. Fertil Steril 2002;78:1073–6.
Tourgeman DE, Slater CC, Stanczyk FZ, Paulson RJ. Endocrine and clinical effects of micronized estradiol administered vaginally or orally. Fertil Steril 2001; 75(1): 200-202.
Urman B, Mercan R, Alatas C, Balaban B, Isiklar A, Nuhoglu A. Low-dose aspirin does not increase implantation rates in patients undergoing intracytoplasmic sperm injection: a prospective randomized study. J Assist Reprod Genet. 2000;17(10):586-90.
Weckstein LN, Jacobson A, Galen D, Hampton K, Hammel J. Low-dose aspirin for oocyte donation recipients with a thin endometrium: prospective, randomized study. Fertil Steril 1997;68:927–30.
Zenke U, Chetkowski RJ. Transfer and uterine factors are the major recipient related determinants of success with donor eggs. Fertil Steril 2004; 82:850-856.
Zhang X, Chen CH, Confino E. Increased endometrial thickness is associated with improved treatment outcome for selected patient undergoing in vitro fertilization –embryo transfer. Fertil Steril 2005; 83:336-340.



Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/7/3.php on line 154

Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/7/3.php on line 154

Warning: include(): Failed opening 'footer.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/7/3.php on line 154