Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/7/6.php on line 32

Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/7/6.php on line 32

Warning: include(): Failed opening 'header_rest.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/7/6.php on line 32

Agoniści czy antagoniści GnRH w stymulacji jajników:


nierozstrzygnięta debata?




Autor:
Prof. Raoul Orvieto, MD. PhD. - Sackler School of Medicine, Tel-Aviv University (Tel-Aviv) i Dyrektor Infertility and IVF Unit, Department of Obstetrics and Gynecology at the Chaim Sheba Medical Center (Tel Hashomer), Israel. Autor i współautor ponad 200 publikacji w międzynarodowych czasopismach.


W programie zapłodnienia pozaustrojowego (IVF), stymalucja jajników jest istotnym czynnikiem dla osiągnięcia sukcesu po transferze zarodka. Najczęściej stosowane są dwa protokoły stymulacji jajników, z agonistą lub antagonistą GnRH, które to zabezpieczają przed przedwczesnym wyrzutem LH. Ostatnio, zwiększa się liczba publikacji wskazujących na umacnianie się pozycji antagonisty GnRH względem agonisty. Wykazywane są takie zalety antagonisty GnRH jak, brak hypoestrogenizmu, krótszy czas stymulacji, mniejsza dawka użytych gonadotropin oraz redukcja ryzyka ciężkiego zespołu hiperstymulacji.

Jednakże, pomimo wzrostu zużycia antagonisty GnRH w protokołach stymulacji wynikającego z jego zalet, wiedza dotycząca najistotniejszego parametru, jakim jest wskaźnik ciąż, jest wciąż niejasna. Liczne metaanalizy porównujące agonistę GnRH w długim protokole z protokołem antagonistycznym wykazują sprzeczne wyniki dotyczące wskaźników ciąż. Jednakże aktualne badania, w przeciwieństwie do wcześniejszych Al-Inany i Aboulghar (2001), Al-Inany i wsp. (2006), Al-Inany i wsp. (2011), wskazują na brak dowodów w zakresie istotnej statystycznie różnicy żywych urodzeń i ciąż „ongoing” niezależnie od protokołu.

Większość badań związanych z niższym wskaźnikiem ciąż obserwowanym w protokołach z antagonistą GnRH pochodzi z mniej doświadczonych ośrodków, a także wynika z ich zastosowania u pacjentów z niesprzyjającym „a priori” rokowaniem, jak nawracające niepowodzenia, czy starszy wiek pacjentek (Fauser i Devroey, 2005; Griesinger i wsp., 2005). W wyniku tego zdecydowaliśmy się zbadać wyniki procedur IVF u młodszych kobiet (<35 r.ż.) podchodzących do jednej z trzech pierwszych prób IVF w naszym ośrodku (wyłączaliśmy cykle/pacjentki z niekorzystnym rokowaniem). Zaobserwowaliśmy znacząco wyższy wskaźnik ciąż w długim agonistycznym protokole w porównaniu do protokołu „flexible” z antagonistą GnRH (Orvieto i wsp., 2006). Te obserwacje zostały następnie potwierdzone przez Grow i wsp. (2014), którzy zastosowali taki sam projekt badania.

Oprócz tego, w badaniu dotyczącym pacjentek z niekorzystną „a priori” prognozą – z nawracającymi wcześniejszymi niepowodzeniami IVF, zastosowanie agonisty GnRH również wskazało na znacząco wyższy wskaźnik ciąż w porównaniu do protokołu z antagonistą GnRH (Orvieto i wsp., 2009). W innym badaniu, wśród pacjentek poddawanych procedurze IVF z transferem przynajmniej jednego zarodka wysokiej jakości, kontrolowana hiperstymulacja jajników (COH) z zastosowaniem agonisty GnRH ponownie wykazała wyższość (Orvieto i wsp., 2008).

Ponadto, w badaniu dotyczącym wpływu doświadczenia lekarza na wyniki IVF wśród pacjentek, u których zastosowano protokół antagonistyczny, wykazano rezultaty porównywalne do protokołu agonistycznego wyłącznie w podgrupie, gdzie wskaźnik E2/pęcherzyk był poniżej 100 pg/ml w dniu podania hCG (Orvieto i wsp., 2008). W każdym innym wypadku protokół agonistyczny wykazywał wyższą skuteczność.

W stosunku do „braku doświadczenia” przestudiowaliśmy 9 lat doświadczenia naszego ośrodka w leczeniu pacjentek z korzystną prognozą „a priori” z zastosowaniem antagonisty GnRH w protokołach stymulacji (Orvieto i wsp., 2010).

Wraz z upływem czasu, nabywając doświadczenia, u pacjentów stosowano mniejsze ilości gonadotropin, uzyskiwano niższe wartości estradiolu i mniejszą liczbę pozyskanych oocytów, ale nie obserwowano poprawy wskaźnika ciąż (Orvieto i wsp., 2010).

W ostatniej naszej pracy przeglądowej (Orvieto i Patrizio, 2013) przedstawiliśmy toczącą się debatę dotyczącą zastosowania agonisty versus antagonisty GnRH oraz pośrednie i bezpośrednie dowody wykazujące wyższość zastosowania agonisty GnRH. Poddaliśmy także dyskusji ostatnią metaanalizę (Al-Inany i wsp., 2011), w której nie wykazano statystycznych różnic w zakresie żywych urodzeń i ciąż „ongoing” pomiędzy oboma protokołami stymulacji.

Poza tym, Orvieto i Patricio (2013) po poddaniu ponownej ocenie metaanalizy Al- Inany i wsp. wykazali znacząco wyższe wskaźniki urodzeń i ciąż „ongoing” w protokołach agonistycznych.

Jaki mechanizm może tłumaczyć wyższość agonisty GnRH?

W chwili obecnej jest oczywiste, że zastosowanie analogu GnRH nie zaburza jakości oocytu i zarodka. W prospektywnym badaniu dotyczącym programu dawstwa oocytów Prapas i wsp. (2005) nie wykazali żadnych różnic we wskaźnikach ciąż i implantacji u biorczyń niezależnie od tego, czy u dawczyń był zastosowany protokół z antagonistą czy agonistą GnRH. Podobnie Eldar-Geva i wsp. (2007) przeanalizowali wyniki kriotransferów pozyskanych z różnych protokołów stymulacji. Wskaźniki implantacji, ciąż klinicznych, ciąż „ongoing” oraz przeżywalność zarodków po rozmrożeniu były podobne, pomimo zastosowania różnych analogów GnRH.

Autorzy wnioskują, że potencjał implantacyjny i rozwojowy rozmrożonych zarodków jest niezależny od zastosowanego protokołu, z którego je pozyskano. Jednakże Takahashi i wsp. (2004) wykazali, że zastosowanie antagonisty GnRH w stymulacji poprawia wyniki IVF u pacjentek z nawracającymi niepowodzeniami, co jest prawdopodobnie powiązane z poprawą jakości wytworzonych blastocyst w tych protokołach.

Odnośnie receptywności endometrium dowody są niejasne. Ruan i wsp. (2006) badali ekspresję dwóch komórkowych markerów, które były obiecującymi kandydatami biomarkerów receptywności endometrium w okresie tzw. „okna implantacyjnego”. Stwierdzili wyższą ekspresję podjednostki beta 3 integryny, czynnika hamującego białaczkę (LIF) oraz wyższe wskaźniki implantacji po kontrolowanej stymulacji jajników z użyciem agonisty GnRH w porównaniu do antagonisty. Simon i wsp. (2005) badali ekspresję genów w trakcie „okna implantacyjnego” u dawczyń oocytów leczonych w protokole z antagonistą, agonistą GnRH oraz w naturalnym cyklu. W swoim badaniu stwierdzili przeciwnie, że więcej różnic w ekspresji genów występuje w cyklach z agonistą GnRH w porównaniu do cyklu naturalnego niż w przypadku antagonisty. Sugeruje to, że profil ekspresji genów przy zastosowaniu antagonisty GnRH jest bliższy cyklowi naturalnemu niż w grupie z agonistą.

Badania na małpach wykazały, że wczesne zarodki wydzielają agonistów GnRH i brak ich wytwarzania wiąże się z zaburzeniem procesu implantacji (Seshagiri i wsp., 1994). Poza tym w randomizowanym badaniu Fujii i wsp. (2001) stwierdzili, że podawanie agonisty GnRH podczas lutealnej fazy oraz wczesnej ciąży pozytywnie wpływa na implantację i wskaźnik ciąż. Powyższe obserwacje sugerują kluczową rolę agonisty GnRH we wzajemnej interakcji pomiędzy zarodkiem a endometrium, który to proces może być zakłócony przez antagonistę GnRH.

Wnioski

Kontrolowana stymulacja jajników (COH) z zastosowaniem długiego protokołu z agonistą GnRH jest związana ze znacząco wyższym wskaźnikiem ciąż w porównaniu do protokołu „flexible” z zastosowaniem antagonisty. Dlatego też rekomendujemy zastosowanie protokołu długiego z agonistą GnRH jako pierwszego wyboru u pacjentek z korzystną prognozą na starcie, za wyjątkiem tych, u których istnieją czynniki ryzyka ciężkiego zespołu hiperstymulacji (OHSS). W takim wypadku preferowany jest kombinowany protokół z zastosowaniem antagonisty GnRH/agonisty GnRH. Protokół z agonistą GnRH może być korzystny u pacjentek słabo odpowiadających i z nawracającymi niepowodzeniami, gdzie ma zastosowanie całe spektrum protokołów kontrolowanej stymulacji jajników.

Piśmiennictwo

Al-Inany, H., Aboulghar, M., 2001. GnRH antagonist for assisted conception. Cochrane Database Syst. Rev. 4, CD001750.
Al-Inany, H.G., Youssef, M.A.F.M., Aboulghar, M., Broekmans, F.J., Sterrenburg, M.D., Smit, J.G., Abou-Setta,,A.M., 2011. Gonadotrophin releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology. Cochrane Database of Syst. Rev. 5,CD001750.
Eldar-Geva, T., Zylber-Haran, E., Babayof, R., Halevy-Shalem, T., Ben-Chetrit, A., Tsafrir, A., Varshaver, I., Brooks, B., Margalioth, E.J., 2007. Similar outcome for cryopreserved embryo transfer following GnRH-antagonist/GnRH-agonist, GnRH-antagonist/HCG or long protocol ovarian stimulation. Reprod. Biomed. Online. 14,148-54.
Fauser, B.C., Devroey, P., 2005. Why is the clinical acceptance of gonadotropin-releasing hormone antagonist cotreatment during ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization so slow? Fertil. Steril. 83:1607-1611.
Fujii, S., Sato, S., Fukui, A., Kimura, H., Kasai, G., Saito, Y., 2001. Continuous administration of gonadotrophin-releasing hormone agonist during the luteal phase in IVF. Hum. Reprod. 16:1671–1675.
Griesinger, G., Felberbaum, R., Diedrich, K., 2005. GnRH antagonists in ovarian stimulation: a treatment regimen of clinicians' second choice? Data from the German National IVF Registry. Hum. Reprod. 20:2373-2375.
Grow, D., Kawwass, J.F., Kulkarni, A.D., Durant, T., Jamieson, D.J., Macalusoet, M., 2014. GnRH agonist and GnRH antagonist protocols: comparison of outcomes among good-prognosis patients using national surveillance data v, Reproductive BioMedicine Online (2014), doi: 10.1016/j.rbmo.2014. 05.007
Orvieto, R., Rabinson, J., Meltcer, S., Homburg, R., Anteby, E., Zohav, E., 2006. GnRH agonist versus GnRH antagonist in ovarian stimulation: Is the emperor naked? Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 33(4),197-9
Orvieto, R., Meltcer, S., Rabinson, J., Zohav, E., Anteby, E.Y., Nahum, R., 2008. GnRH agonist versus GnRH antagonist in ovarian stimulation: The role of endometrial receptivity? Fertil. Steril. 90,1294–6.
Orvieto, R., Rabinson, J., Meltcer, S., Gemer, O., Anteby, E.Y., Zohav, E., 2008a. Does physicians' experience influence IVF success in patients undergoing controlled ovarian stimulation with GnRH-antagonists? Fertil. Steril. 89(3),736-7.
Orvieto, R., Homburg, R., Meltcer, S., Rabinson, J., Anteby, E.Y., Scharf, S., 2009. GnRH agonist versus GnRH antagonist in controlled ovarian hyperstimulation: Their role in patients with an unfavorable prognosis- a priori. Fertil. Steril. 91,1378-80.
Orvieto, R., Zohav, E., Liberty, G., Morgante, G., Nahum, R., Rabinson, J., Meltcer, S., 2010. Does centre's experience influence IVF success in patients undergoing controlled ovarian stimulation with GnRH-antagonists? The Open Women’s Health J. 4,69-71.
Orvieto, R., 2013.Ovarian hyperstimulation syndrome- an optimal solution for an unresolved enigma. J. Ovarian Res. 13;6:77.
Orvieto, R., Patrizio, P., 2013. GnRH agonist versus GnRH antagonist in ovarian stimulation: an ongoing debate. Reprod. Biomed. Online 26:4-8.
Prapas, N., Prapas, Y., Panagiotidis, Y., Prapa, S., Vanderzwalmen, P., Schoysman, R., Makedos, G., 2005. GnRH agonist versus GnRH antagonist in oocyte donation cycles: a prospective randomized study Hum. Reprod. 20,1516–1520.
Ruan, H.C., Zhu, X.M., Luo, Q., Liu, A.X., Qian, Y.L., Zhou, C.Y., Jin, F., Huang, H.F., Sheng, J.Z., 2006. Ovarian stimulation with GnRH agonist, but not GnRH antagonist, partially restores the expression of endometrial integrin beta3 and leukaemia-inhibitory factor and improves uterine receptivity in mice. Hum. Reprod. 21:2521-9.
Seshagiri, P.B., Terasawa, E., Hern, J.P., 1994. Secretion of gonadotrophin-releasing hormone by peri-implantation embryos of the rhesus monkey: comparison with the secretion of chorionic gonadotrophin. Hum. Reprod. 9:1300–1307.
Simon, C., Oberye, J., Bellver, J., Vidal, C., Bosch, E., Horcajadas, J.A., Murphy, C., Adams, S., Riesewijk, A., Mannaerts, B., Pellicer, A., 2005. Similar endometrial development in oocyte donors treated with either high- or standard-dose GnRH antagonist compared to treatment with a GnRH agonist or in natural cycles. Hum. Reprod. 20,3318-27.
Takahashi. K., Mukaida, T., Tomiyama, T., Goto, T., Oka, C., 2004. GnRH antagonist improved blastocyst quality and pregnancy outcome after multiple failures of IVF/ICSI-ETwith a GnRH agonist protocol. J. Assist. Reprod. Genet. 21:317–22.



Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/7/6.php on line 104

Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/7/6.php on line 104

Warning: include(): Failed opening 'footer.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/7/6.php on line 104