Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/7/7.php on line 32

Warning: include(header_rest.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/7/7.php on line 32

Warning: include(): Failed opening 'header_rest.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/7/7.php on line 32

Jak zostać rodzicem po leczeniu onkologicznym?




Autor:
Dr hab. n. med. Stanisław Horák
Specjalista ginekolog-położnik zatrudniony w I Katedrze i Oddziale Klinicznym Ginekologii, Położnictwa i Onkologii Ginekologicznej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego i Kierownik Centrum Medycznego ANTRUM Laboratorium DEMETER, zajmuje się problematyką niepłodności od ponad 30 lat. Jest autorem licznych publikacji i doniesień zjazdowych krajowych i zagranicznych, głównie z zakresu niepłodności, andrologii i endoskopii ginekologicznej oraz członkiem towarzystw naukowych, m.in. ESHRE, ESGE, PTMR i PTA.


W gabinetach lekarzy, zwłaszcza onkologów, pada coraz częściej pytanie: „Panie doktorze, czy my będziemy jeszcze kiedykolwiek mieć dzieci?” Sytuacja ta jest wynikiem powiększania się populacji młodych ludzi, którzy mają upośledzoną zdolność do uzyskania ciąży i jej donoszenia na skutek wielu czynników, w tym związanych z chorobą nowotworową, jak również jej leczeniem. W ostatnich dekadach bowiem daje się zaobserwować obniżanie płodności gatunku ludzkiego, niezależnie od przyczyn tego zjawiska, jak też i wzrost zachorowalności na choroby nowotworowe i ich uleczalności.

Powszechnie znane jest częstsze występowanie raka jajnika u kobiet niepłodnych jak również raka jąder u mężczyzn ze skrajnie obniżoną zdolnością zapładniania nasienia.

Narastający problem obniżania płodności ludzkiej, niezależnie od przyczyny, najlepiej ilustruje wskaźnik „time to pregnancy” (Thonneau et al., 1998) wykorzystany do oceny skuteczności inseminacji nasieniem dawcy (Horák et al., 2008) na przestrzeni 25 lat (ryc. 1 i 2).

Równolegle do spadku płodności narasta zachorowalność na nowotwory złośliwe. Przykładem może być zachorowalność na nowotwory złośliwe jąder. Według Chia i wsp. (2010) wzrost ten w przeciągu ostatnich 30 lat jest najbardziej zaznaczony w populacji europejskiej i populacjach pochodzących etnicznie z Europy. Najlepiej to widać na rycinie 3, autorstwa Richiardi i wsp. (2004).

Choroby nowotworowe mają często wspólny mianownik z zaburzeniami płodności, przede wszystkim w zakresie wytwarzania gamet, na poziomie molekularnym. W spermatogoniach osobników niepłodnych zaobserwowano większą liczbę metafaz (19,7%) niż u osobników płodnych (9,4%) (Pang M.-G. et al., 2005, cyt. za Skakkebaekem). W komórkach wzgórka jajonośnego kobiet chorych na raka jajnika i raka płuc w porównaniu z komórkami zdrowych kobiet w tychże komórkach występują zmiany w profilach transkrypcyjnych, które mogą prowadzić do redukcji jakości oocytów (S. Assou et al., 2014).

Dobrym przykładem powiązania zaburzeń w wytwarzaniu gamet i powstawania nowotworu jest teoria „dobrych i złych adduktów DNA”, którą ilustruje rycina 4.

Organizm ludzki jest nieustannie „zaśmiecany” całym wachlarzem substancji mutagennych, powodujących zmiany w jego DNA. Jest on jednak wyposażony w możliwość reparacji uszkodzonego DNA. Białko p53, kodowane przez gen TP53 położony na chromosomie 17, naprawia te uszkodzenia. W przypadku zaburzeń w jego funkcji powstaje coraz większa ilość DNA z przyłączonymi wiązaniami kowalencyjnymi adduktami. W rzadkich przypadkach mogą one stanowić czynnik napędowy korzystnych zmian ewolucyjnych. Najczęściej jednak mogą się przyczyniać do zaburzeń w wytwarzaniu gamet i/lub nowotworu.

Równolegle do wzrostu zachorowań na nowotwory złośliwe wzrasta jednak na skutek postępu medycyny także ich uleczalność. Według statystyk UK Cancer Research (2007-2009) uleczalność dziesięcioletnia w przypadku raka jądra sięga obecnie 96%, choroby Hodgkina 78% a białaczki ponad 33%. Według Colemana i wsp. (2011) pięcioletnia przeżywalność chorych na raka sutka i jelita grubego w niektórych wysoko rozwiniętych krajach wynosi obecnie odpowiednio 84 i 59%, natomiast w przypadku raka płuc i jajnika liczby te są mniej optymistyczne (12 i 38%).

W roku 2007 pojawiło się w medycynie nowe pojęcie - „Oncofertility”, dotyczące płodności w powiązaniu z chorobą nowotworową i jej leczeniem. Nazwy tej po raz pierwszy użył T.K. Woodruff ze Stanów Zjednoczonych. Do pionierów nowej dziedziny nauk medycznych poza nim należą m.in. Johan Smitz i Jacques Donez z Belgii, Kutluk Oktay z USA oraz Outi Hovatta z Finlandii. „Oncofertility” obejmuje zagadnienia z pogranicza onkologii, nauk podstawowych, biotechnologii, rozrodczości, psychologii, etyki i filozofii.

Zazwyczaj jako pierwszy z pacjentem (lub pacjentką) ma styczność onkolog, na którym spoczywa obowiązek zapewnienia informacji i właściwego postępowania mającego na celu zachowanie przyszłej płodności przy współpracy z ośrodkami zajmującymi się rozrodczością.

Wpływ na płodność po leczeniu onkologicznym ma zarówno wiek, w którym choroba nowotworowa zaistniała, stan płodności przed leczeniem onkologicznym oraz sposób leczenia. Należy dążyć do optimum, którym jest zachowanie funkcji endokrynnej, seksualnej, rozrodczej i zdrowia psychicznego.

Celem leczenia onkologicznego są szybko dzielące się komórki o określonej lokalizacji. Naczelną zasadą leczenia onkologicznego to działać precyzyjnie, doszczętnie, lecz niszczyć jak najmniej. W leczeniu choroby onkolog ma do dyspozycji metody chirurgiczne, radioterapię, chemioterapię i zastosowanie przeciwciał monoklonalnych. Powyższe metody lecznicze upośledzają płodność w różnym zakresie i w różnym stopniu.

Leczenie chirurgiczne dotyczące narządu rodnego często stawia przed operatorem dylemat dotyczący radykalności zabiegu z jednej strony a zachowaniem płodności z drugiej. Już zwykła konizacja szyjki macicy w przypadku CIN III (komórki nowotworowe nie przekraczają granicy nabłonka) może utrudniać naturalne zajście w ciążę na skutek zmienionych warunków anatomicznych i może być przyczyną przedwczesnego zakończenia ciąży na skutek niewydolności szyjki macicy. Usunięcie macicy uniemożliwia noszenia ciąży i poród przy zachowanej zdolności produkcji komórek jajowych i zachowanej funkcji endokrynnej i seksualnej. Usunięcie jajników powoduje brak zdolności produkcji komórek jajowych i brak funkcji endokrynnej przy zachowanej funkcji seksualnej i potencjalnej możliwości noszenia ciąży i porodu.

Wpływ radioterapii na płodność zależy od ogólnej dawki promieniowania (dawki > 4 Gy zwykle mają wpływ trwały), sposobu rozłożenia jej w czasie (przy dawkach frakcjonowanych rokowanie odnośnie przyszłej płodności jest gorsze niż przy dawce pojedynczej), miejsca naświetlanego (w przypadku naświetlania okolicy gonad zazwyczaj występuje trwała niepłodność a napromieniowanie okolicy podwzgórzowo-przysadkowej w dawce >40 Gy powoduje hipogonadyzm hipogonadotropowy) oraz wieku (napromieniowanie okolicy gonad niszczy komórki rozrodcze w dawkach 16 Gy u kobiet w wieku 20 lat i 10 Gy 45 lat) (T. Tulandi, 2014). U kobiet, które miały napromienianie okolicy macicy w dzieciństwie istnieje większa częstość porodów przedwczesnych i niskiej masy urodzeniowej płodu na skutek włóknienia macicy (L. Damen, 2014).

W przypadku chemioterapii ryzyko utraty płodności zależy od wieku (a u kobiet tym samym od rezerwy jajnikowej), rodzaju zastosowanych chemioterapeutyków i ich dawkowania. Wysokie ryzyko utraty płodności (≥80%) związane jest głównie ze stosowaniem środków alkilujących (cyklofofamid, chlorambucyl), zwłaszcza w politerapii przed transplantacją szpiku. Średnie ryzyko utraty płodności (20 - 80%) istnieje przy zastosowaniu antybiotyków onkologicznych (winkrystyna, winblastyna, bleomycyna, adriamycyna, doksorubicyna) w połączeniu z innymi środkami w politerapii. Niskim ryzykiem utraty płodności (<20%) cechują się antybiotyki onkologiczne (winkrystyna, winblastyna, bleomycyna, adriamycyna, doksorubicyna) we wzajemnym połączeniu lub z innymi środkami w niższych dawkach. Na pograniczu ryzyka utraty płodności mieści się monoterapia onkologiczna (winkrystyna, metotreksat, fluorouracyl).

Przeciwciała monoklonalne (np. Trastuzumab, Ipilimumab, Nivolumab, Cetuksymab) pobudzają limfocyty T lub w połączeniu z toksyną, chemioterapeutykiem lub środkiem promieniotwórczym umożliwiają stosowanie mniejszych jego dawek. Reakcje uboczne (np. gorączka) mają mniejszy wpływ na płodność.

W celu zachowania płodności najważniejsza jest głęboka profilaktyka polegająca na nieodkładaniu decyzji o posiadaniu potomstwa na późniejsze lata, gdyż niepłodność jest poniekąd chorobą na życzenie. Jednakże, kiedy stajemy w obliczu choroby nowotworowej i pragniemy potomstwa, mamy następujące możliwości:
1) czasami nie trzeba leczyć
2) techniki rozrodu wspomaganego
3) transplantacja
4) donacja, surogacja
5) sztuczne narządy
6) gamety z komórek macierzystych
7) zapobieganie
oraz różne połączenia wszystkich wyżej wymienionych sposobów.

Przed leczeniem procesu złośliwego u mężczyzn przy pomocy radio- lub chemioterapii czy też w przypadkach, kiedy konieczna jest obustronna orchidectomia po okresie pokwitania, najlepszym sposobem zachowania zdolności posiadania własnego potomstwa jest zamrożenie plemników z ejakulatu uzyskanego na drodze masturbacji lub elektroejakulacji (jego jakość może być gorsza w związku z chorobą) albo uzyskanych operacyjnie i następowe wykorzystanie ich w technikach rozrodu wspomaganego po wyleczeniu. Niestety dotychczas tylko około 20% pacjentów korzysta z tej prostej i efektywnej drogi. Sytuację by przypuszczalnie poprawiło wprowadzenie ustawowego obowiązku informowania pacjentów o takiej możliwości (Trost & Brannigan, 2012). Przed pokwitaniem natomiast jedynym i jak na razie teoretycznym wyjściem byłoby pobranie tkanki jądrowej przed terapią, a po wyleczeniu choroby nowotworowej spermatogeneza in vitro z zamrożonych spermatogonii.

W trakcie leczenia onkologicznego korzystne jest stosowanie osłony na jądra w czasie radioterapii. Supresja hormonalna jąder natomiast posiada wartość problematyczną.

Sytuacja po leczeniu raka jądra nie zawsze jest niekorzystna i u potomstwa nie stwierdzono nieprawidłowości genetycznych (Trost & Brannigan, 2012). W przypadku jednostronnej orchidectomii połączonej z 1 – 2 cyklami BEP (bleomycin, etoposid, cisplatyna) lub radioterapii powrót do seminologicznych wartości wyjściowych następuje zwykle po 12 miesiącach lub też po 24 miesiącach, jeżeli zastosowano powyżej 2 cykli BEP lub radioterapii (N. Rives, 2014). Po leczeniu chłoniaka Hodgkina u mężczyzn (chemio- lub radioterapia) parametry seminologiczne i jakość DNA w plemnikach po 24 miesiącach były nawet lepsze od wartości sprzed leczenia (S. Hennebicq et al., 2014). U części pacjentów występuje jednak trwała azoospermia (i czasami impotencja). Wtedy pozostaje tylko heterologiczne dawstwo nasienia lub adopcja.

W przypadku leczenia kobiet sytuacja jest bardziej złożona. Związane jest to z jednej strony z bardziej niekorzystną lokalizacją gonad, inwazyjnymi sposobami uzyskiwania gamet i ich mniejszą liczebnością, jak również z koniecznością noszenia ciąży i porodu. Ponadto należy brać pod uwagę hormonozależność niektórych nowotworów.

Transpozycja jajników jest wskazana na krótko przed radioterapią (bo później ulegają obniżeniu). Skuteczność zabiegu wynosi około 50%, ponieważ jest gorsze ich ukrwienie a promieniowanie ponadto ulega rozproszeniu. Po zakończeniu radioterapii konieczne jest zapłodnienie pozaustrojowe i transfer zarodka, jeżeli zachowana jest macica (T.Tulandi, 2014) (ryc. 5).

Stosowanie analogów Gn-Rh dla ochrony jajników przed leczeniem raka u kobiet, podobnie jak jąder u mężczyzn, jest, jak na razie, kontrowersyjne, a tamoksyfen powoduje ponadto często zatrzymanie miesiączkowania (M.C. Lee et al., 2010).

Według najbardziej aktualnych zaleceń w przypadku guzów estrogeno-niezależnych u pacjentek zamężnych lub ze stałym partnerem należy, jako postępowanie optymalne, wykonać po hiperstymulacji jajników zapłodnienie pozaustrojowe, uzyskane zarodki hodować do stadium blastocysty, wszystkie zamrozić i po wyleczeniu choroby nowotworowej transferować w cyklu naturalnym (E. Papaleo et al., 2014).

Krioprezerwacja dojrzałych oocytów to opcja dla kobiet nie posiadających stałego partnera i dziewcząt po okresie dojrzewania płciowego przy guzach estrogeno-niezależnych. Wymaga podobnej, jak przy zapłodnieniu in vitro, hormonoterapii stymulującej jajniki, co oznacza odroczenie leczenia onkologicznego na przynajmniej 2 tygodnie. Przed erą witryfikacji efekty były bardzo słabe.

Rozwiązaniem dla kobiet, u których odroczenie leczenia onkologicznego nie wchodzi w grę, dla kobiet bez stałego partnera, dla kobiet z rakiem piersi posiadającym receptory estrogenowe oraz dla dziewcząt przed osiągnięciem dojrzałości płciowej, jest obecnie krioprezerwacja niedojrzałych oocytów. Wadą jest to, że w tej metodzie można pobrać stosunkowo mało oocytów. Trudności sprawią też ich zamrażanie, rozmrażanie i proces dojrzewania. Główną zaletą jednak, to niewielka lub żadna stymulacja hormonalna. Mrożenie komórek jajowych w stadium GV fizycznie przerywa połączenia pomiędzy otaczającymi komórkami ziarnistymi a oocytem. Tak więc przed mrożeniem jest konieczne IVM (in vitro maturation) (J. Suzuki et al., 2014).

Jeżeli dojdzie do całkowitego zniszczenia jajników na skutek leczenia onkologicznego a kobieta nie zdołała z różnych powodów zabezpieczyć swojego materiału genetycznego i pragnie urodzić dziecko, posiadając prawidłową macicę, rozwiązaniem może być zapłodnienie pozaustrojowe z wykorzystaniem oocyte donation.

Do metod eksperymentalnych, które mogą znaleźć zastosowanie w przyszłości, należą:
- wymiana genomu w oocycie dawczyni, pierwotnie pomyślana jako sposób uniknięcia patologii przenoszonej przez mitochondrialny DNA (0,5% DNA pochodzenia mitochondrialnego z oocytu dawczyni jądra się stopniowo całkowicie wytraca). Oocyt ludzki jest w stanie przeprogramować jądro komórki somatycznej dając początek linii komórek macierzystych (D. Egli et al., 2014).
- wytwarzanie gamet z komórek macierzystych. U myszy udało się tą drogą gamety uzyskać, jednakże u gatunku ludzkiego dotychczas nie (S. Chuva de Sousa Lopes, 2014).

Kolejną możliwością, która obecnie przeżywa dynamiczny rozwój jest autotransplantacja pobranej przed leczeniem onkologicznym i przechowanej w ciekłym azocie tkanki jajnikowej.

Powstało szereg pytań w związku z kriokonserwacją tkanki jajnikowej (Zoloth L. et al., 2008): Czy działania na tym polu są moralnie akceptowalne? Jak wygląda kwestia prawna tych działań? Jakie są ich moralne implikacje dla kobiet, dzieci i rodzin? Jakie są implikacje dla społeczeństwa, jeśli kobiety mogą przechowywać tkankę jajnikową jako sposób na zatrzymanie czasu? Jakie mogą być moralne konsekwencje faktu, że oocyty mogą być produkowane w dużych ilościach z przechowywanej tkanki jajnikowej?...

Transplantacja tkanki jajnikowej może być ortotopowa (do jajników, z których przed leczeniem tkankę pobrano) lub heterotopowa (np. do tkanki mięśniowej kończyny górnej). Tkankę można też przeszczepić innej kobiecie. Tkanka jajnikowa ma zdolności pobudzania tworzenia unaczynienia w miejscu, w którym została wszczepiona, wytwarzając czynniki dobrze znane z problematyki zespołu hiperstymulacji jajników (np. VGEF-1). Zaletą jest przywrócenie prócz funkcji rozrodczej także funkcji endokrynologicznej, natomiast wadą ryzyko przeniesienia komórek nowotworowych. Doświadczalnie stwierdzono w hodowli fragmentów jajnika już po 4 dniach rozwój tworów przerzutopodobnych po inokulacji czterema różnymi typami komórek nowotworowych (Westphal et al., 2014). Po przeszczepie należy zaczekać 3,5 do 5 miesięcy na sekrecję estradiolu. Przeszczep jest aktywny przez 2,5 – 4 lat i transplantację można powtarzać póki jest dostępna zamrożona tkanka jajnikowa. W ośrodku w Leuven w Belgii (Dolmans, 2014) u ponad 60 kobiet po ortotopowej transplantacji tkanki jajnikowej uzyskano 30 żywych urodzeń (PR>22%), z czego 17 po zajściu naturalnym. Stosując IVF, jakość oocytów i zarodków była często nieoptymalna, lecz urodzono 13 dzieci. W ostrej białaczce limfatycznej u dziewczynek przed pokwitaniem nie stwierdzono upośledzenia rezerwy jajnikowej przez chemioterapię. Można więc pobrać tkankę jajnikową w czasie tej samej procedury anestetycznej, podczas której wykonuje się transplantację komórek macierzystych (E. Novella-Maestre et al., 2014).

Ze względu na ryzyko przeniesienia komórek nowotworowych lepsza wydaje się hodowla samych pęcherzyków jajnikowych (J. Smitz et al., 2010). Jak dotychczas w pełni udane próby przeprowadzono na razie tylko na myszach. Pozostają do rozwiązania liczne problemy techniczne – np. z ustaleniem ciśnienia parcjalnego tlenu, temperaturą, podłożem, substancjami odżywczymi, czy też z negatywnym wpływem AMH. Telfer (2008) jako pierwszy przeprowadził hodowlę mechanicznie rozdrobnionych kawałków kory jajnika ludzkiego pozbawionej pod nią leżącego zrębu. Pęcherzyki zarodkowe rozwinęły się w preantralne po 6 dniach, a po 10 dniach w pęcherzyki antralne. Pęcherzyki te, po dalszej hodowli na odpowiedniej matrycy, można następnie wykorzystać do in vitro maturation. Proces ten, zajmujący w warunkach naturalnych około 80 dni, przedstawiono schematycznie na rycinie 6.

Dotychczas nie doniesiono o transplantacji całego jajnika ludzkiego z szypułą naczyniową po krioprezerwacji, ponieważ problemem jest ischemia (E. Isachenko et al., 2014).

W przypadku utraty macicy na skutek leczenia onkologicznego do niedawna w rachubę wchodziła jedynie surogacja. Obecnie realną szansą na posiadanie własnego potomstwa jest już transplantacja macicy. Przoduje dziś ośrodek kliniczny w Göteborgu (M. Brännström, 2014), który doniósł na ostatnim dorocznym spotkaniu ESHRE o siedmiu urodzonych dzieciach, chociaż pierwsze dziecko (Derya Sert) po porodzie z przeszczepionej macicy przyszło na świat w Turcji. Dawczynią macicy jest najczęściej matka pacjentki. Operacja dawczyni trwa około 11-12 godzin a operacja biorczyni 4-6 godzin. Konieczne jest stosowanie immunosupresji, zapłodnienie pozaustrojowe przed transplantacją i transfer zarodka po transplantacji.

Pozytywna odpowiedź na pytanie postawione na wstępie zależy więc od prawidłowego postępowanie przed, w trakcie i po leczeniu onkologicznym i ścisłej współpracy lekarzy onkologów oraz wyspecjalizowanych ośrodków, posiadających pełny arsenał do leczenia niepłodności, w oparciu o odpowiednie uregulowania ustawowe.











Piśmienictwo:

1. Assou S. et al.: ESHRE Annual Meeting 2014, Munich.
2. Brännström M: ESHRE Annual Meeting 2014, Munich.
3. Chia et al.: Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. May 2010, 19:5, 1151.
4. Chuva de Sousa Lopes S.: ESHRE Annual Meeting 2014, Munich.
5. Coleman M. P. et al.: Lancet Jan 2011, 377(9760), 127.
6. Damen L. et al., ESHRE Annual Meeting 2014, Munich.
7. Dolmans M. M. et al.: ESHRE Annual Meeting 2014, Munich.
8. Egli D. et al.: ESHRE Annual Meeting 2014, Munich.
9. Hennebicq S. et al.: ESHRE Annual Meeting 2014, Munich.
10. Horák S. et al.: Ann Agric Environ Med. 2008, 15, 113.
11. Horák S.: Praca habilitacyjna 2009.
12. Isachenko E. et al.: ESHRE Annual Meeting 2014, Munich.
13. Lee M.C. et al.: Cancer Control 2010, 17,162.
14. E. Novella-Maestre E. et al.: Eshre Annual Meeting 2014, Munich.
15. Pang M.-G. et al.: Hum Reprod 2005, 20, 1688.
16. Papaleo E. et al.: ESHRE Annual Meeting 2014, Munich.
17. Richiardi L. et al.: Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, Dec 2004, 13, 2157.
18. Rives N. et al.: ESHRE Annual Meeting 2014, Munich.
19. Smitz J et al.: Hum Reprod Update 2010, 16(4), 395.
20. Suzuki J. et al.: ESHRE Annual Meeting 2014, Munich.
21. Telfer E. E. et al.: Hum Reprod 2008, 23, 1151.
22. Thonneau, P. et al.: Hum Reprod 1998, 13, 2122.
23. Trost L.W., Brannigan R.E.: Cur Treat Options Oncol 2012, 13, 146.
24. Tulandi T. et al.: ESHRE Annual Meeting 2014, Munich.
25. UK Cancer Research 2007 – 2009.
26. Westphal H. et al.: Eshre Annual Meeting 2014, Munich.
27. Woodruff T.K.: Cancer Treat Res. 2007, 138, 3.
28. Zoloth L. et al.: Am. J. Bioeth. 2008, Jun; 8,21.


¹ I Katedra i Oddział Kliniczny Ginekologii, Położnictwa i Onkologii Ginekologicznej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego, ul. Batorego 15, 41-902 Bytom (Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Anita Olejek) i Centrum Medyczne ANTRUM Laboratorium DEMETER Stanisław Horák, ul. Olimpijska 3 i 5, 41-902 Bytom


Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/7/7.php on line 173

Warning: include(footer.php): failed to open stream: No such file or directory in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/7/7.php on line 173

Warning: include(): Failed opening 'footer.php' for inclusion (include_path='.:/usr/local/php/5.6/5.6.29-dh1/lib/php') in /home/klient.dhosting.pl/pmpcg/artnewsletter.pl/public_html/artykuly/7/7.php on line 173